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《基于天然藥物資源的創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)與研發(fā)+屠鵬飛.pdf》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、基于天然資源的活性先導化合物和創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)屠鵬飛北京大學藥學院北京大學中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心CH3RO一、概述HOH3COOO1、天然產(chǎn)物在創(chuàng)新藥物HONMe發(fā)現(xiàn)中的作用：目前上CH3HO市的藥物中，直接或間HOartemisinmorphineR=H接來源于天然產(chǎn)物的藥codeineR=CH3CH3COOOOH物占63％HHHOCCCOH?天然藥物：紫杉醇、喜OHOCOCH3OHO樹堿、麻黃素、青霉素、NHCOOCODocetaxeltaxol紅霉素等S*/NM(12%)N(6%)?以天然產(chǎn)物為先導化合物，通過結(jié)構(gòu)修飾或全ND(28%)S/NM(
2、12%)合成的化學藥物：可待S(37%)因、度冷丁、多烯紫杉醇、10-羥基喜樹堿、各種半合成抗生素、雙1981-2006approvedsmallmoleculedrugs(~1000)環(huán)醇等N,NaturalproductND,Naturalproductderivatives?生化藥物：NM,NaturalproductmimicS*,Synthesis(naturalproductcore)S,Synthesis2、近二十年來新藥研發(fā)面臨的困境：?全球新藥研發(fā)的經(jīng)費投入越來越大，但上市的新藥越來越少?很多新藥上市后由于安全性問題從市Natu
3、reReviewsDrugDiscovery,2008,7,107-109場上撤消3、主要原因?組合化學?高通量篩選?過分強調(diào)靶點藥物的設計與篩選?不愿意進行動物試驗美國FDA十年來批準的新藥情況?不重視天然來源的先導化合物的發(fā)現(xiàn)4、基于中藥、天然藥物資源的活性先導化合物和創(chuàng)新藥物研發(fā)的優(yōu)勢?長期臨床使用的實踐經(jīng)驗?植動物、微生物長期進化的產(chǎn)物?天然化合物結(jié)構(gòu)多樣性和類藥性文獻古籍、民族、民間、臨床名5方、天然產(chǎn)物、國外天然藥物、老藥收集樣品基提取于粗提物天體外方法活性篩選然體內(nèi)方法資源有活性無活性分離的活性跟蹤結(jié)構(gòu)鑒定創(chuàng)新有效部位有效成分活性先
4、導化合物藥新藥研發(fā)新藥研發(fā)體內(nèi)代謝研究結(jié)構(gòu)優(yōu)化物有效部有效成構(gòu)效關系研究代謝產(chǎn)物發(fā)位新藥分新藥活性化合物活性篩選現(xiàn)有效部位配伍新藥研發(fā)思活性化合物有效部位新化學藥路復方制劑二、天然活性化合物高效發(fā)現(xiàn)新技術、新方法1、基于親和色譜和分子烙印技術的活性成分發(fā)現(xiàn)親和色譜柱提取物提取物靶酶分子烙印填料分子烙印色譜柱MS活性篩選樣品2、基于2D-pHPLC－HTS－LC-MS/LC-NMR技術的天然產(chǎn)物高效分離、活性篩選和結(jié)構(gòu)鑒定分離柱Ⅰ富集柱Ⅰ分離柱ⅡSepbox2D-5000富集柱Ⅱ600fractionsHTS-screeningLC-MS、LC-N
5、MR3、基于LC-MS-DS/pHPLC/HTS技術的天然產(chǎn)物高效分離、結(jié)構(gòu)鑒定和活性篩選樣品Intens.32.+MS3(373.6->313.8),32.9-33.2min#1348-#1362x1051.5284.01.0283.40.5LC-MS-DS對色譜0.032.千里香:P-1;ITESI+MS3(373.547->312.998)(P:997,F:997,R:997,M:1000)峰進行鑒定，確1250HOOMe284.0定已知成分1000O750MeOOOMe500OMeO250Me01002003004005006007008
6、00900m/zpHPLC制備未知LC-MSn數(shù)據(jù)庫成分或目標成分新化合物unknownpeak高通量篩選三、基于中醫(yī)藥理論的創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)(一)肉蓯蓉活性成分研究與抗老年癡呆癥新藥的發(fā)現(xiàn)中醫(yī)理論：研究思路呆癡多屬髓海虧空，治當補腎益髓選擇中藥肉蓯蓉、鎖陽、淫羊藿、巴戟天……活性篩選肉蓯蓉有效部位篩選苯乙醇苷類含量測定活性成分、作用藥學、藥理管花肉蓯蓉機理、體內(nèi)代謝毒理、臨床1、肉蓯蓉屬藥用植物化學成分研究?從荒漠肉蓯蓉、管花肉蓯蓉、鹽生荒漠肉蓯蓉肉蓯蓉、沙蓯蓉中分離鑒定了100多個化合物，其中19個為新化合物?苯乙醇苷類phenylethano
7、idglycosides?環(huán)烯醚萜及其苷類iridoidsandglycosides管花肉蓯蓉?木脂素苷類lignanglycosides?寡糖酯類oligosaccharides?多糖類polysaccharides?其它類：多元醇、寡糖類、甾醇及其苷類、單萜苷類等沙蓯蓉鹽生肉蓯蓉OR4OR7R3OOROR52OR1R6R1R2R3R4R5R6R72’-acetylacteosideAcRhaCfHOHOHHAceteosideHRhaCfHOHOHHcistanosideCHRhaCfHOMeOHHcistanosideDHRhaFrHOMe
8、OHHisoaceteosideHRhaHCfOHOHHtubulosideBAcRhaHCfOHOHHtubulosideEAcRha
