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1、美羅培南的開發(fā)緣由—以開發(fā)具有優(yōu)越安全性的碳青霉烯為目的—①序論②美羅培南研究開發(fā)的經(jīng)過③現(xiàn)有碳青霉烯類藥物的比較主要內(nèi)容為何選擇?內(nèi)酰胺類抗生素？因可以同時兼有『安全性』和『有效性』1.優(yōu)異的選擇性毒性（阻斷細胞壁合成）2.細胞內(nèi)移行性低β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的變遷頭孢菌素類1953頭孢菌素第１代?第２代??(一部)第３代?第４代碳青霉烯類1976硫霉素?提高穩(wěn)定性第１代（復(fù)方制劑）?安全性↑?抗Ｇ（-）菌活性↑新一代（單方）？（抗MRSAetc.）擴大抗菌譜提高穩(wěn)定性1929青霉素G?提高對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性PCase穩(wěn)定型?抗G－菌
2、活性?氨芐青?抗G－菌活性??抗綠膿活性?廣譜青霉素CH3NORCOOHSCH3R2NOR1COOH碳青霉烯類青霉素類提高穩(wěn)定性單酰胺類?內(nèi)酰胺酶抑制劑提高對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性抗G－菌活性?抗綠膿活性?抗G＋菌活性?碳青霉烯類抗生素的發(fā)現(xiàn)硫霉素（1976,J.S.Kahanet.al.）1.抗菌力強且抗菌譜廣2.新的化學(xué)結(jié)構(gòu)(碳青霉烯結(jié)構(gòu))3.物理化學(xué)穩(wěn)定性低4.體內(nèi)穩(wěn)定性低（被DHP-I分解）5.腎毒性、中樞毒性等副作用為何選擇碳青霉烯類化合物？（1）基本結(jié)構(gòu)（β內(nèi)酰胺環(huán)）的反應(yīng)性1.物理化學(xué)穩(wěn)定性低2.抗菌活性超強為何選擇碳青霉烯
3、化合物？（2）能夠克服硫霉素的毒性中樞毒性?腎毒性是β-內(nèi)酰胺類藥物的副作用可以通過對化學(xué)修飾予以改善碳青霉烯類的研究開發(fā)目標（硫霉素～美羅培南）硫霉素揚其長，避其短廣譜的抗菌活性（包括綠膿桿菌）,維持/提高抗菌活性改善安全性（腎毒性,中樞毒性）提高物理化學(xué)的穩(wěn)定性/提高生體內(nèi)穩(wěn)定性碳青霉烯類抗生素的化學(xué)-結(jié)構(gòu)與活性相關(guān)-結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致物理化學(xué)的性質(zhì)的改變NHOOCOOSNH3化學(xué)修飾1562導(dǎo)入置換基美羅培南研究開發(fā)的緣由從天然型到脫天然型研發(fā)更有效、更安全的碳青霉烯類藥物研發(fā)目標與策略目標開發(fā)具有優(yōu)異臨床療效和優(yōu)越安全性的單方碳青
4、霉烯類抗生素(實現(xiàn)開發(fā)與頭孢菌素相同，可大劑量應(yīng)用的碳青霉烯類藥物）攻克的課題降低副作用（減輕腎毒性、中樞毒性）提高抗菌活性（特別是抗綠膿桿菌的抗菌活性）改善體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)（物理化學(xué)性質(zhì)、提高對DHP-I的穩(wěn)定性）藥物設(shè)計的基本方針維持現(xiàn)有的抗菌力、強堿性能減少到什么程度？為提高對DHP-I的穩(wěn)定性、必需采用其它方法降低中樞與腎臟毒性提高化學(xué)穩(wěn)定性提高對DHP-I的穩(wěn)定性＋－→物理化學(xué)性質(zhì)的改變－領(lǐng)導(dǎo)展開最優(yōu)化的研發(fā)抗菌活性 →以體外MIC的測定、PBPs親和性的測定為中心開展研究DHP-I穩(wěn)定性→對各種DHP-I在體外開展穩(wěn)定
5、性試驗?zāi)I毒性→家兔(iv)模型（血清生化學(xué)的檢查、組織病理學(xué)的檢查）中樞毒性→大鼠腦室內(nèi)給藥模型的建立（誘發(fā)痙攣作用的評價）排除了血腦屏障的影響，對中樞直接作用進行評價掌握碳青霉烯類誘導(dǎo)體結(jié)構(gòu)相關(guān)活性→開展最優(yōu)化有效研發(fā)美羅培南的特點（小結(jié)）優(yōu)異安全性（低中樞毒性?低腎臟毒性）?3H20優(yōu)異穩(wěn)定性的結(jié)晶對DHP-I高度穩(wěn)定性對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性?高度的化學(xué)穩(wěn)定性?強力而超廣譜的抗菌活性（綠膿桿菌、流感嗜血桿菌等）美羅培南（美平）的研發(fā)時間表1～3年設(shè)計?調(diào)查、合成技術(shù)的訓(xùn)練2～5年 最適合化研究候補化合物的選定6～16年開發(fā)研究
6、1994意大利上市1995日本上市1999中國上市之后依次在世界各國上市世界近１1０多個國家上市銷售（2004年3月現(xiàn)在）碳青霉烯類藥物間的特征比較碳青霉烯類抗生素的抗菌譜碳青霉烯類抗生素安全性的發(fā)展強堿性強堿性強堿性1β甲基1β甲基弱堿性二位側(cè)鏈堿性降低導(dǎo)入1β甲基腎毒性（腎小管上皮細胞的蓄積）：中樞毒性（GABA受體的親和性）：各代碳青霉烯類藥物的腎毒性世代藥物用量(mg/kg)腎臟毒性第一代帕尼培南2005/5(100%)2003/4(75%)中間代比阿培南2501/4(25%)新一代美羅培南2500/4(0%)(Rabbits
7、,iv)(Shibayama,T.etal.:39th-ICAAC,No.1760)腎腎小球濾過腎動脈腎毒性(腎小管上皮細胞的壞死)阻斷腎毒性抑制劑有機陰離子游離抑制劑Carbapenem的排泄美平(MEPM)亞胺培南(IPM)+西司他丁(CS)帕尼培南(PAPM)+倍他米隆(BP)美平腎小管上皮細胞排泌亞胺培南/西司他丁用藥病例的痙攣的發(fā)生率（臨床）中樞神經(jīng)疾病史腎功能障礙給藥量痙攣發(fā)生率（％）正常量0.3過量1.3正常量2.6過量11.8正常量11.3過量24.4正常量20.0過量32.1(Ref.:Am.J.Med.,84:91
8、1-918,1988)+++,-+--+,-+美羅培南用藥病例痙攣的發(fā)生（臨床）分析病例數(shù)痙攣發(fā)生病例數(shù)(頻率0.03%)(Ref.:J.Antimirob.Chemother.,36,Suppl.A:207,1995)
