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1、第二十一章 抗動脈粥樣硬化藥概述Atherosclerosis（AS）是心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。血漿膽固醇和/或甘油三酯水平是AS發(fā)展的關(guān)鍵因素。動脈粥樣硬化是炎性反應(yīng)血管內(nèi)皮損傷，LDL沉積。巨噬細(xì)胞侵入內(nèi)皮下攝取脂質(zhì)（ox-LDL），形成泡沫細(xì)胞；血管平滑肌細(xì)胞增殖和向內(nèi)皮遷移，也攝取脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，逐漸累積形成脂質(zhì)條紋，持續(xù)發(fā)展形成動脈粥樣硬化斑塊人體內(nèi)脂蛋白分為：乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。高脂血癥，主要是血漿中VLDL、LDL增多，沉積在血管內(nèi)皮下
2、，引起AS。HDL有助于把組織中過多的膽固醇以酯的形式運(yùn)轉(zhuǎn)出來，有抗AS作用。HDL降低也是AS的危險(xiǎn)因素。高脂血癥與AS脂蛋白合成部位及功能CM：小腸粘膜細(xì)胞合成，主要轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG及Ch（膽固醇）；VLDL：肝細(xì)胞合成，主要轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG及Ch；LDL：由血漿VLDL轉(zhuǎn)化而來。轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性Ch。HDL：由肝、腸細(xì)胞合成，逆向轉(zhuǎn)運(yùn)Ch。高脂血癥分型TypeFeatureMaincauseConsequenceTreatmentIChylomicronshLipoproteinlipaseiTChTGhhhlittledietII
3、ALDLhLDLreceptorsiTChhobstructiveheartdiseasediet,resin,statinIIBLDL,VLDLhLDL,VLDLreceptorsiTChhTGhhobstructiveheartdiseasediet,resin,niacin,statinIIIIDLhMutantapoproteinTChhTGhhvascularandheartdiseasesdiet,niacin,fibrate,statinIVVLDLhLDL(i)VLDLproductionhorremovaliT
4、Ghhobstructiveheartdiseasediet,niacin,fibrate,statinVChylomicronsandVLDLhChylomicrons&VLDLproductionhorremovaliTChTGhhhobstructiveheartdiseasediet,niacin,fibrate,statinIIIIIIIV調(diào)血脂藥也稱抗動脈粥樣硬化藥，通常：1.在組織降低脂蛋白的生成2.增加血漿脂蛋白的代謝3.增加機(jī)體膽固醇的清除常用調(diào)血脂藥一、主要降低TC和LDL的藥物（一）HMG-CoA還原酶抑制
5、劑(他汀類）他汀類 洛伐他汀(Lovastatin)1987,FDA首先批準(zhǔn)上市辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀(atorvastatin)西立伐他汀(cerivastatin)【藥理作用及機(jī)制】1．調(diào)血脂作用：↓LDL-C＞TC＞TG,略↑HDL-C。特點(diǎn)：劑量依賴性，2周療效明顯，4～6周達(dá)高峰，長期應(yīng)用可維持療效。2.作用機(jī)制⑴競爭性抑制HMG-CoA還原酶,↓Ch合成。⑵代償性增加LDL受體數(shù)量及活性，加速LDL的消除。3．非調(diào)脂作用⑴改善血管
6、內(nèi)皮功能⑵↓炎性反應(yīng):血漿C反應(yīng)蛋白⑶↓血小板聚集，抗血栓形成⑷抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能⑸穩(wěn)定斑塊【臨床應(yīng)用】1．高脂蛋白血癥：Ⅱa型、Ⅱb和Ⅲ型；Ⅱ型糖尿病和腎病綜合征致高Ch血癥。2．預(yù)防心腦血管急性事件：用于冠心病一級和二級預(yù)防，明顯↓發(fā)病率和死亡率?！静涣挤磻?yīng)】＜1%發(fā)生肌病綜合征，嚴(yán)重者可因橫紋肌溶解而致急性腎衰，甚至死亡。不宜與貝特類合用（10%～30%）。拜斯亭事件：2001年8月8日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國有31例，其他國家有21例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡
7、。橫紋肌溶解癥是指肌細(xì)胞受損傷分解，將內(nèi)容物釋放入血漿，而導(dǎo)致腎臟損害（腎衰）的一種疾病，臨床表現(xiàn)為肌肉痙攣性疼痛、壓痛、關(guān)節(jié)疼痛和疲勞肌無力等。病人尿色異常（黑色、紅色），全身不適、發(fā)熱、惡心、嘔吐等。（二）膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺（消膽胺cholestyramine）考來替泊（降膽寧colestipol)【作用】在腸道中與膽汁酸結(jié)合⑴↓食物中膽固醇的吸收；⑵阻滯膽酸在腸道重吸收和利用；⑶促肝中Ch轉(zhuǎn)化為膽汁酸；TC↓20%LDL-C↓25%二、主要降低TG及VLDL的藥物(一)苯氧酸類（貝特類）吉非貝齊(gemfibrazil
8、,諾衡)非諾貝特(fenofibrate,力平脂)苯扎貝特(benzafibrate,必降脂)【藥理作用】1.調(diào)血脂：↓TG20%～60%、VLDL-C63%、TC6%～25%、LDL-C26%↑HDL-C10%～30%2.抗炎、抗凝血、抗血栓【作用機(jī)制】1.抑
