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《銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物有關(guān)耐藥機(jī)制研究進(jìn)展.doc》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫(kù)。
1、銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物相關(guān)耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展 王國(guó)欣1綜述許宏濤2審校（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系;2.衛(wèi)生部北京醫(yī)院檢驗(yàn)科）[摘要]銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥機(jī)制極為復(fù)雜,主要包括藥物作用靶位的改變、外膜通透性降低和主動(dòng)泵出作用等,其中藥物作用靶位的改變是國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn)。本文就近幾年來(lái)有關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。[關(guān)鍵字]銅綠假單胞菌;喹諾酮類(lèi)藥物;耐藥機(jī)制 銅綠假單胞菌是一種能引起嚴(yán)重化膿性感染的條件致病菌。尤其多見(jiàn)于抵抗力低下，長(zhǎng)期住院患者出現(xiàn)的院內(nèi)感染。由于其對(duì)多種抗菌藥物表現(xiàn)出天然耐藥,使得
2、治療銅綠假單胞菌感染、控制其傳播和流行十分困難。目前在抗生素領(lǐng)域內(nèi),喹諾酮類(lèi)藥物被認(rèn)為是治療銅綠假單胞菌最有效的藥物之一［1］。但隨著其廣泛應(yīng)用,細(xì)菌在抗生素選擇性壓力下不斷出現(xiàn)新的耐藥機(jī)制而導(dǎo)致耐藥性不斷增強(qiáng),造成臨床治療困難甚至失敗。因此研究銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥性和耐藥機(jī)制,可以為臨床合理用藥、減少耐藥發(fā)生以及新的喹諾酮類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。1喹諾酮類(lèi)藥物的作用機(jī)制 喹諾酮類(lèi)藥物是一類(lèi)以1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸為基本結(jié)構(gòu)的全合成抗菌藥物。喹諾酮類(lèi)藥物的作用靶位是細(xì)菌DNA復(fù)制Ⅱ類(lèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶，包
3、括DNA旋轉(zhuǎn)酶（DNAgyrase）和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（to-poisomerase-IV）［2］,前者由兩對(duì)亞基GyrA和GyrB組成，分別由GyrA和GyrB基因編碼，參與DNA超螺旋形成；后者由ParC和ParE基因編碼，參與細(xì)菌子代染色質(zhì)分配到子代細(xì)菌中。銅綠假單胞菌是革蘭陰性菌，以DNA促旋酶作為第1靶位。DNA促旋酶暫時(shí)切斷DNA雙鏈,氟喹諾酮類(lèi)藥物通過(guò)嵌入斷裂DNA鏈中間,形成DNA-拓?fù)洚悩?gòu)酶-氟喹諾酮類(lèi)三者復(fù)合物,阻止DNA拓?fù)洚悩?gòu)變化,妨礙細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、以達(dá)到殺菌目的。深入研究發(fā)現(xiàn),細(xì)菌DNA
4、被切斷后,末端與酶第122位酪氨酸結(jié)合,該位點(diǎn)在空間上與第88位氨基酸相鄰,第88位氨基酸與周邊氨基酸共同構(gòu)成喹諾酮類(lèi)藥物結(jié)合位點(diǎn),該區(qū)域被稱(chēng)為喹諾酮類(lèi)耐藥決定區(qū)(quinoloneresistantdeterminingregion,QRDR)［3］。2銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥機(jī)制銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥機(jī)制極其復(fù)雜，大量研究表明其耐藥機(jī)制主要包括以下3個(gè)方面:(1)QRDR基因突變:是編碼喹諾酮類(lèi)藥物作用靶位的DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶的基因突變,特別是QRDR基因突變,導(dǎo)致酶結(jié)構(gòu)改變,使藥物不能與酶
5、-DNA復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合。(2)主動(dòng)外排泵系統(tǒng):外排泵系統(tǒng)調(diào)節(jié)基因的變異而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低。(3)低滲透性作用:包括外膜滲透性減低及生物膜的作用。2.1藥物靶位及編碼基因的突變2.1.1 DNA促旋酶 DNA促旋酶由兩對(duì)亞基GyrA和GyrB組成,分別由gyrA和gyrB基因編碼,GyrA參與DNA的斷裂與重新連接,而GyrB則參與ATP酶水解,提供反應(yīng)的能量。其中任一亞基的基因發(fā)生突變均可引起喹諾酮類(lèi)的耐藥。Kukeishi等［4］首先報(bào)道了gyrA基因的突變,發(fā)現(xiàn)GyrA的序列有以下3種突變方式:Asp-87→
6、Asn、Asp-87→Tyr及Thr-83→Ile。Yonezawa等［5］又發(fā)現(xiàn)了3種新的雙點(diǎn)突變現(xiàn)象,即Thr-83→Ile和Asp-87→Gly、Thr-83→Ile和Asp-87→Asn、Thr-83→Ile和Asp-87→His。之后Takenouchi等［6］發(fā)現(xiàn)了gyrA的7種錯(cuò)義方式,其中有2種新的雙點(diǎn)突變,即Ala-67→Ser和Asp-87→Gly、Ala-84→Pro和Gln106→Leu。但Thr-83→Ile仍為最主要的突變方式,并與喹諾酮類(lèi)的高度耐藥有關(guān)。Akasaka等［7］研究發(fā)現(xiàn):在1
7、504/4例臨床分離的耐藥株中,gyrA的突變占79.3%,主要為T(mén)hr-83→Ile、Ala;Asp-87→Asn、Gly、Thr。其中又以Thr-83→Ile為多見(jiàn),約74.7%。有20株在gyrA上有雙點(diǎn)突變,以Thr-83和Asp-87的替換最常見(jiàn),其中16株gyrA雙點(diǎn)突變僅發(fā)現(xiàn)在氟喹諾酮類(lèi)高度耐藥的菌株中。gyrB的突變株較gyrA少見(jiàn),僅發(fā)現(xiàn)有27株突變,分別為Glu-468→Tyr(1)、Ser-468→Phe(3)、Glu-469→Val(1)、Glu-470→Asp(13)、Thr-437→Met(
8、1)、Ala-477→Val(7)、Glu-459→Ang(1)，同時(shí)進(jìn)行了gyrA密碼子的無(wú)義突變，主要有CAC→CAT，GAC→GAT等。2.1.2 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的兩對(duì)亞單位ParC和ParE分別由parC和parE基因編碼。Mouneimne等［8］對(duì)30株耐環(huán)丙沙星的銅綠假單胞菌進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)所有菌株
