大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物耐藥機制的研究進展

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1、大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物耐藥機制的研究進展【摘要】自耐藥大腸埃希菌被報道以來，大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥菌株在世界各地引起了廣泛感染、傳播和流行，由其產生的耐藥問題已成為當前全球最重要的耐藥問題之一。本文對大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物耐藥機制的研究進展作簡要綜述?！娟P鍵詞】大腸埃希菌；氟喹諾酮；耐藥性　　氟喹諾酮類藥物是一類廣譜、強效的化學合成藥物，臨床上已廣泛用于各種細菌性感染。但是隨著這類藥物在臨床的大量應用，其耐藥菌株呈蔓延趨勢，嚴重影響了其臨床療效及臨床應用。大腸埃希菌的耐藥機制不斷發(fā)展，造成日益嚴重的耐藥問題，已成為重

2、要的醫(yī)院感染病原體之一［1］?，F(xiàn)就大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物耐藥機制的研究進展作一綜述?！　?藥物作用靶位的改變　　　　抗生素的殺菌、抑菌作用是與細菌不同部位上的靶位蛋白結合，抑制其功能而生效。而細菌的耐藥則可以通過不同方式改變靶位蛋白結構，使抗菌藥與其結合力下降或不能結合。DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ是喹諾酮類藥物的主要作用靶位。21　　1.1DNA回旋酶　　DNA回旋酶是由2個A亞基和2個B亞基構成的四聚體，分別由gyrA和gyrB基因編碼。早在20世紀80年代通過比較敏感菌和自發(fā)耐藥菌、人工誘變耐藥菌的染色體，已經發(fā)現(xiàn)了編碼旋轉酶

3、的基因突變。gyrA和gyrB基因的突變只限于編碼一個氨基酸的3個堿基中的1個發(fā)生替換。gyrA的突變主要有4個位點，而且集中在較小的區(qū)域，將這一基因區(qū)段稱為氟喹諾酮耐藥決定區(qū)(quinolonesresistancedeterminingregion，QRDR)，即第199-318個堿基(Ala67Gln106)。已證實QRDR的突變與細菌耐藥有直接關系［2，3］。只有氨基酸發(fā)生取代的堿基突變才可改變細菌對藥物的敏感性。近年來研究發(fā)現(xiàn)gyrA的QRDR內氨基酸取代方式、位置、取代位點的多少與E.coli耐藥水平有著密切的關系。尤其

4、是gyrA基因改變最常見，其次是gyrB。gyrB基因突變較為單一，目前發(fā)現(xiàn)氨基酸的替換只有兩個比較集中的位點，即第426和447位，都為單個氨基酸替換。gyrB突變促進gyrA突變耐藥性的產生，目前尚無資料表明gyrB突變作為獨立的耐喹諾酮類的機制。DelaFuenteCM等［4］研究證實Ser83是gyrA的基本突變點，gyrA基因中密碼子83發(fā)生突變常常造成大腸埃希菌對喹諾酮類抗菌藥物耐藥。同時報道一株大腸埃希菌發(fā)生雙重突變，在密碼子83SertoLeu，以及在密碼子87AsptoAsn。國內也有相關報道［5］gyrA基因突變，

5、除常見氨基酸改變外，還發(fā)現(xiàn)密碼子87Asp21toAsn、密碼子84AlatoPro?！　?.2拓撲異構酶Ⅳ　　拓撲異構酶Ⅳ是由2個C基因和2個E基因組成的四聚體，分別由parC和parE基因編碼。拓撲異構酶ⅣA亞單位和DNA回旋酶A亞單位在NH2-末端有很高的同源性，即gyrA和parC的N末端均有與喹諾酮耐藥決定區(qū)域QRDR有關的區(qū)域，在此區(qū)發(fā)生氨基酸的替代影響了喹諾酮類藥物與酶結合的緊密關系，從而使其耐藥性增加。拓撲異構酶Ⅳ只是藥物的從屬靶位，DNA回旋酶對氟喹諾酮類藥物比拓撲異構酶Ⅳ更敏感［6］。蔣萍等［5］通過PCR擴增大腸

6、埃希菌耐藥株的gyrAQRDR區(qū)和parC基因，進行PCRSSCP分析；同時，PCR擴增marOR基因，在耐藥株中隨機選取進行測序，檢測marOR基因突變情況。發(fā)現(xiàn)gyrA和parC基因突變引起大腸埃希菌產生耐藥，CheniaHY等［6］報道ParC突變發(fā)生在Ser80/Glu84，gyrA基因突變是產生對氟喹諾酮類耐藥的主要原因，parC基因突變可引起菌株對氟喹諾酮類藥物的高水平耐藥?！　?膜通透性屏障及相關基因突變　　21　　大腸埃希菌增加抗生素滲透障礙的主要方式是改變跨膜通道孔蛋白結構性質，使其與抗生素結合力下降，以及減少

7、跨膜通道孔蛋白數(shù)量甚至使之消失，從而減少藥物在細胞內的積聚。大腸埃希菌外膜上存在多種外膜蛋白(Omp)，主要有OmpA、OmpF、OmpC和蛋白K。其中外膜蛋白F(outermemberproteinF，OmpF)和外膜蛋白C(outermemberproteinC，OmpC)為大腸桿菌的主要外膜蛋白。OmpF和OmpC在大腸桿菌中的表達以協(xié)調方式緊密相關，以保持外膜蛋白總量的恒定。當細菌染色體的基因突變引起膜通透性降低影響藥物的轉運時，細菌即可發(fā)生耐藥。在耐氟喹諾酮大腸埃希菌的染色體上已發(fā)現(xiàn)norB、norC、nfxc、nfxB和c

8、fxB等多個染色體突變基因，攜帶這些突變基因的耐藥株幾乎都具有相同的表型Omp的異常，尤其是作為親水性小分子藥物通道的OmpF的減少或缺失，使細菌對氟喹諾酮類藥物的攝入減少。OmpC通道缺失的菌株對氟喹諾酮類藥物的敏感