血管生成素研究管理論文.doc

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1、血管生成素研究管理論文【關(guān)鍵詞】血管生成素；腫瘤；血管生成；血管新生[關(guān)鍵詞]血管生成素；腫瘤；血管生成；血管新生早在1971年，美國學(xué)者Folkman[1]就曾提出腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移依賴于血管的生成，在隨后的幾十年中越來越多的研究證實了這一點。血管生成素（angiopoietin，Ang）是第一個被確定的來源于人腫瘤組織具有促血管生成作用的細(xì)胞因子[2]。目前已知該家族包括Ang1，2，3，4四個成員，其中Ang1、2與血管生成關(guān)系最為密切，并且有關(guān)該家族成員在腫瘤血管生成中的研究正日益增多?，F(xiàn)就Ang1和Ang2在腫瘤血管生成中的作用作一綜述。1Ang1和Ang2的結(jié)構(gòu)與生物

2、學(xué)功能1.1Ang1和Ang2的結(jié)構(gòu)Ang1基因在1996年由Davis等[3]首次克隆出來。人Ang1基因定位于第8號染色體長臂上（8q22.3～q23），其基因開放的閱讀框為1497bp，編碼498個氨基酸。Ang1是一種糖蛋白，相對分子質(zhì)量約75000。Ang2基因由Maisonpierre等[4]在1997年從人和小鼠的cDNA文庫內(nèi)首先克隆出來。人Ang2基因定位于第8號染色體短臂上（8q23.1），其基因開放的閱讀框為1491bp，編碼496個氨基酸。Ang1，Ang2的蛋白結(jié)構(gòu)基本相同，均有信號肽、N端卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域（coiledcoildomain，CC）和C端

3、類纖維蛋白原結(jié)構(gòu)域（fibrinogenlikedomain，F(xiàn)L）。其主要的結(jié)構(gòu)特點有：（1）Ang1、Ang2的N端信號肽分別由10和20個疏水氨基酸組成，與血管生成素分泌到細(xì)胞外有關(guān)。（2）卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域分別由180和200個左右氨基酸構(gòu)成，該斷氨基酸序列折疊彎曲，形成卷曲螺旋四級結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)可能與血管生成素和其他蛋白形成多聚體有關(guān)。（3）類纖維蛋白原結(jié)構(gòu)域具有高度保守性，與血管生成素的生物學(xué)功能密切相關(guān)。改變該區(qū)域的氨基酸序列，血管生成素的功能也發(fā)生相應(yīng)的改變；敲除血管生成素其他區(qū)域的氨基酸序列，保留該結(jié)構(gòu)則其功能沒有明顯改變[34]。CC和FL結(jié)構(gòu)域之間的連接肽是A

4、ng1與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix,ECM）連接的結(jié)構(gòu)域[5]。Ang2和Ang1的主要區(qū)別在于CC與FL的交界處前者比后者少1個半胱氨酸，導(dǎo)致了其生物學(xué)功能的截然不同。81.2Ang1和Ang2的生物學(xué)功能Ang1和Ang2是Tie2（tyrosinekinasewithimmunoglobulinandepidermalgrowthfactorhomologydomain2）的天然配體。Ang1主要由血管旁支持細(xì)胞包括周細(xì)胞（pericyte）、血管平滑肌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等合成，通過旁分泌作用，與附近內(nèi)皮細(xì)胞膜上的Tie2受體特異性結(jié)合，引起其受體磷酸

5、化和隨后的信號傳遞。迄今對調(diào)控其表達的因素知之甚少。Ang1的主要生物學(xué)功能有：(1)抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進內(nèi)皮細(xì)胞生存，減少血管的萎縮和退化。與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）不同，Ang1不是細(xì)胞有絲分裂原，不能促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和內(nèi)皮細(xì)胞相互聚合形成血管，而是通過激活絲氨酸蘇氨酸蛋白酶AKT，穩(wěn)定細(xì)胞活力，抑制凋亡。(2)促進內(nèi)皮細(xì)胞出芽，遷移，趨化。(3)穩(wěn)定血管，防止?jié)B漏[3,6]。Ang2主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，通過自分泌作用，與自身細(xì)胞膜上的Tie2受體特異性結(jié)合，但不引起受體磷酸化和隨后的信號傳遞。因此Ang2的主要功能是競爭性抑制Ang1形成不穩(wěn)定的血管。缺氧、

6、VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）等因素可促進Ang2表達增高[7]。2Ang1和Ang2與腫瘤的血管生成Ang在腫瘤血管生成中發(fā)揮了重要作用，在很多多血管性的實體腫瘤中得到了證實，如在人胃癌、肝癌、乳腺癌和膠質(zhì)細(xì)胞瘤等均可見到有Ang1和Ang2及其受體Tie2表達增加，特別是在腫瘤邊緣的血管新生區(qū)。由此可見，Ang1、Ang2參與腫瘤的血管生成，但目前其具體的機制尚不完全清楚。Ang2與腫瘤血管生成關(guān)系密切，可促進腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管的生長；但Ang1和腫瘤血管生成的關(guān)系尚有爭議。2.1Ang1與腫瘤血管生成82.1.1Ang1在腫瘤中的表達及其對腫瘤生長的作用有研

7、究表明，Ang1可促進腫瘤血管生長。Torimura等[8]用雙重免疫熒光染色和RealtimePCR檢測Ang1及其受體Tie2在不同肝癌細(xì)胞系和59例肝癌組織中的表達情況，發(fā)現(xiàn)Ang1在體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞和肝癌組織中均較對照組表達升高，但與腫瘤的分化程度無相關(guān)性；其受體Tie2表達于內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，說明Ang1在肝癌的血管生成中起了重要作用。Wang等[910]用免疫組化、RTPCR和WesternBlot檢測53例胃癌組織和23例正常胃粘膜中Ang1的表達，結(jié)果顯示有