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1、ESCExpertConsensusEocumentExpertConsensusDocumentontheUseofAntiplateletAgents本文主要闡述抗血小板藥物作用機(jī)制，明確抗血小板治療中獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于出血風(fēng)險(xiǎn)的人群。血小板病理血小板具有粘附于受損血管并在局部凝集的功能，這使它在正常及病理的凝血機(jī)制中占有重要地位。一般說(shuō)來(lái)，血小板的粘附和聚集應(yīng)算為生理過(guò)程。但當(dāng)粥樣斑塊突然破裂時(shí)，血小板激活可以導(dǎo)致一系列不可控制的自身正反饋并放大激活的病理過(guò)程，最終引起腔內(nèi)血栓形成，血管阻塞，一過(guò)性缺血甚至梗死?，F(xiàn)有的抗血小板藥物可以干預(yù)
2、血小板激活過(guò)程中的一些環(huán)節(jié)，包括粘附、釋放、聚集，在有效地預(yù)防動(dòng)脈血栓的同時(shí)也不可避免地增加出血的危險(xiǎn)。討論抗血小板治療前，有必要重提幾點(diǎn)：1．正常生理循環(huán)中，每天新生成1011個(gè)血小板，機(jī)體有需要時(shí)這個(gè)數(shù)量可以成倍增加。2．血小板在循環(huán)中最長(zhǎng)壽命為10天，為無(wú)核細(xì)胞，以釋放顆粒的形式儲(chǔ)有化學(xué)因子，細(xì)胞因子，及生長(zhǎng)因子等。3．血小板被激活時(shí)，很快地反應(yīng)性激活磷脂酶、環(huán)氧化酶1，TX合成酶，在這些酶的催化下，血小板可將膜磷脂釋放的花生四烯酸合成為前列烷素(主要為TXA2)。新生成的血小板尚可誘導(dǎo)表達(dá)COX的亞型COX-2和PGE合成酶，血小
3、板生成加速時(shí)尤其明顯。4．活化血小板不能重新合成蛋白，但可將預(yù)存的mRNA轉(zhuǎn)譯為蛋白，如IL-1β可在數(shù)小時(shí)內(nèi)合成。因此，在炎癥及血管損傷過(guò)程中，血小板可能具有以前未曾發(fā)現(xiàn)的作用?？寡“宓闹委熞苍S會(huì)影響血小板源性蛋白信號(hào)的傳導(dǎo)和/或更深層的反應(yīng)。血小板粘附聚集的負(fù)性調(diào)控環(huán)節(jié)包括：內(nèi)皮源性前列環(huán)素(PGI2)，NO，CD39/ecto-ADPase，和血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1（PECAM-1）。一些抗血小板藥物作用于這些環(huán)節(jié)，如阿司匹林和其它的COX抑制劑對(duì)PGI2的劑量依賴性的抑制?？寡“逅幬锏淖饔脵C(jī)制及臨床效果藥物致血小板功能永久
4、性的改變理想的抗血小板制劑對(duì)血小板的作用是：打了就跑，比如在其很短的半衰期內(nèi)，失活血小板蛋白，24小時(shí)的服藥間期內(nèi)不能重新合成，如此仍減少了藥物的作用時(shí)間及范圍，減少了可能的血小板外的效應(yīng)。[/tr]??????????阿司匹林阿司匹林可致長(zhǎng)時(shí)間血小板功能低下，出血時(shí)間延長(zhǎng)。主要?dú)w因于阿司匹林失活血小板花生四烯酸代謝中的一個(gè)關(guān)鍵酶，PGH-合成酶，打斷PGH2（TXA2前體）的合成。人類血小板被各種途徑的激動(dòng)劑（膠原，ADP，血小板激活因子，凝血酶等）激活后，TXA2通過(guò)自身合成釋放的方式不斷放大激活信號(hào)，并可進(jìn)一步引起血小板永久性凝集。
5、阿司匹林可抑制COX2/PGE2合成酶，但所需濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于抑制COX1或稱PGH1合成酶。因此，對(duì)于抗炎和抗血小板不同用途時(shí)，阿司匹林劑量不同。近期一個(gè)大型RCT試驗(yàn)分析提示：阿司匹林對(duì)MI及缺血性卒中的預(yù)防機(jī)制大部分來(lái)自其對(duì)COX1的抑制。這些試驗(yàn)對(duì)30-1500mg/d劑量范圍內(nèi)的阿司匹林的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。發(fā)現(xiàn)：1.??????75-100mg/d劑量時(shí)，阿司匹林抗血栓的作用即達(dá)飽和，這一點(diǎn)與血小板COX1體內(nèi)失活試驗(yàn)結(jié)果相一致。2.??????人體循環(huán)中阿司匹林半衰期僅20多分鐘，而觀察到的其對(duì)COX-1的抑制可持續(xù)24-
6、48小時(shí)。反映了COX-1的永久性失活及口服一定劑量后TXA2受抑制的情況。也有試驗(yàn)提及阿司匹林其它的一些抗血栓機(jī)制，如抗炎作用等。阿司匹林作為抗血栓藥，在臨床中用于失活COX1效果是非常理想的，它在極大程度上限制了藥物的抗血小板外效應(yīng)，包括使PGI2失活。連續(xù)低劑量的阿司匹林對(duì)COX1的乙酰化作用有累積效應(yīng)，這樣可以解釋，阿司匹林30-50mg/d的最低有效劑量、不同劑量阿司匹林對(duì)COX1及COX2的選擇性抑制與藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性有關(guān)。對(duì)COX1的抑制主要在門脈系統(tǒng)，發(fā)生在肝首過(guò)效應(yīng)之前。另外內(nèi)皮源性的COX2對(duì)阿司匹林不敏感。阿司
7、匹林胃腸道反應(yīng)的機(jī)制至少有兩個(gè)：TXA2介導(dǎo)的血小板功能受損及PGE2介導(dǎo)的胃粘膜保護(hù)屏障受損。前者是非劑量依賴性的，最小起效劑量為30mg/天，后者為劑量依賴性的。阿司匹林在75-100mg的抗血栓劑量，可使上消化道出血的危險(xiǎn)性增加2倍，這是采用任何其它手段如腸溶劑、進(jìn)食時(shí)服用等都不能再減少的副作用發(fā)生率。其它非作用于COX系統(tǒng)的抗血小板藥發(fā)生上消出血的危險(xiǎn)度相似。因此，當(dāng)發(fā)生血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)非常小的時(shí)候（<1%/年），抗血栓治療沒(méi)有明顯的保護(hù)作用，可不使用抗血栓治療。當(dāng)阿司匹林用于抗炎止痛等用途時(shí)，其更高的劑量對(duì)COX1的抑制，胃粘膜
8、出現(xiàn)新的潰瘍或原有的潰瘍惡化，上消化道出血的危險(xiǎn)增加到4-6倍。氯吡格雷噻氯吡啶這兩個(gè)藥都屬于噻喃磺胺類，可選擇性抑制ADP介導(dǎo)的血小板凝集而對(duì)花生四烯酸代謝無(wú)影響。對(duì)膠原及凝血酶介導(dǎo)的血小板
