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1、世界臨床藥物2004Vol.25No.8長效袢利尿藥托拉塞米臨床研究進(jìn)展劉惠俠摘要：托拉塞米是一種新型長效吡啶磺酰脲類袢利尿藥，作用于髓袢升支粗段，抑制氯和鈉的重吸收而產(chǎn)生利尿排鈉作用，本品能有效治療高血壓和水腫，不良反應(yīng)較輕。關(guān)鍵詞：托拉塞米；利尿藥；藥動學(xué)；臨床研究；不良反應(yīng)【中圖分類號】R983.1【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】11672-9188(2004)08-495-04托拉塞米(torasemide)是作用于腎小管髓袢的長效利尿藥，1993年首次IT在比利時上市，其后相繼在意大利、比利時、
2、美國和英國等國家獲準(zhǔn)上市，2003年12月進(jìn)入我國。與其它利尿劑如呋塞米(furosemide)相比，本品利尿作用強，生物利用度高，作用持久，不良反應(yīng)較少，患者耐受性良好[1]。本文就其藥效學(xué)、藥動學(xué)、臨床應(yīng)用和藥物不良反應(yīng)等進(jìn)行綜述。藥效學(xué)研究研究表明，本品通過抑制髓袢升支粗段對氯和鈉的重吸收而發(fā)揮利尿作用。本品對腎小球濾過率、腎血漿流量和酸堿平衡無明顯影響。動物試驗顯示[2]，本品利尿作用比映塞米強10倍。本品或呋塞米與醛固酮受體阻斷劑螺內(nèi)酯聯(lián)用，二者利尿作用相似。藥動學(xué)據(jù)報道[3]，健康志愿者口
3、服和靜脈使用本品后，吸收迅速而完全，且療效相近。藥時曲線下面積接近80%，約為呋塞米的2倍。血藥濃度達(dá)峰時間(Tmax)約為1小時，與劑量(2.5~200mg)呈線性相關(guān)。生物利用度及利尿活性不受食物影響，表觀分布容積(Vd)為12~15L/kg。血漿蛋白結(jié)合率大于99%，消除半衰期(t1/2)約為3.5小時。本品80%經(jīng)肝臟代謝為羧酸衍生物，20%經(jīng)腎臟排泄。與健康志愿者相比，水腫患者使用本品的生物利用度提高，腎功能衰竭患者應(yīng)用本品后腎清除率顯著下降，但因其主要通過肝臟代謝，故消除t1/2及總血漿清
4、除率無顯著改變；慢性心力衰竭患者使用本品后，肝、腎Cl下降，t1/2和相應(yīng)增加；肝硬化患者使用本品后Vd、t1/2、CL均增加，但總清除率不變健康老年志愿者除腎清除率下降外，總清除率和t1/2不變，藥動學(xué)與健康志愿者相似，表明年齡不影響本品的吸收臨床應(yīng)用袢利尿藥被廣泛用于治療各類水腫，其常見不良反應(yīng)為低血鉀。本品不僅利尿作用強且鉀損失少，這與其競爭性抑制醛固酮有關(guān)。本品可用于充血性心力衰竭、腎病或肝病引起的水腫治療及to水腫的維持治療。本品口服或靜注10mg，一日1次。如病情未控制，劑量可加倍，最高劑
5、量不超過40mg，靜脈給藥不應(yīng)超過1周。緊急情況如肺水腫時的初始劑量為20mg，隨后根據(jù)病情可每隔30分鐘重復(fù)給藥，但日劑量不應(yīng)超過200mg;對慢性腎功能衰竭患者一般初始劑量為20mg，如需加倍，曰劑量不應(yīng)超過200mg；局血壓患者一般一日1次5mg，如果在4~6周內(nèi)未達(dá)到目標(biāo)血壓，可增加劑量到一日1次10mg。慢性腎功能衰竭據(jù)報道，19例慢性腎功能衰竭患者口服本品100、200mg或呋塞米250mg，療程2周。結(jié)果顯示本品200mg組的尿量和排鈉量顯著高于呋塞米組，3組的體重均下降，且200mg本
6、品組的作用是呋塞米組的2.5倍[6]；一項隨機(jī)雙盲交叉對照研究評價了本品與呋塞米在治療慢性腎病(CKD)中的療效，14例Ⅱ或Ⅲ期慢性腎病患者在住院時口服等量的袢利尿藥后，測定尿電解質(zhì)。然后門診治療3周，用藥前后24小時均測定血壓等。結(jié)果表明，患者住院期間服用呋塞米后尿液中排鈉量從平均一日（199±49)mmol增加到(357±96)mmol，而本品組則由(213±79)mmol增加到(398±142)mmol。門診治療期間，患者服用呋塞米后24小時血壓由(147±17)mmHg/(78±11)mmHg
7、下降至到(138±21)mmHg/(74±12)mmHg(P=0.021)，本品組由(143±18)mmHg/(75±10)mmHg下降到(133±19)mmHg/(71±10)mmHg(P=0.007)。研究顯示，呋塞米組和本品組在相同劑量下的利尿作用和24小時血壓變化無顯著差異[7]。心力衰竭多項研究顯示，充血性心力衰竭患者對呋塞米吸收不完全，不同患者吸收差異較大，不完全吸收可導(dǎo)致鈉蓄積從而引起心臟代謝失常。而本品吸收快速而完全，對耐一般利尿藥的心力衰竭患者有利。與相同劑量的呋塞米相比，心力衰竭患
8、者使用本品后，可改善呼吸困難、疲乏等癥狀，使心臟疾病的發(fā)病率和死亡率下降。為期6個月的隨機(jī)開放研究，在50例心力衰竭(NYHA分級為Ⅱ~Ⅲ級)患者中比較了口服本品和呋塞米的療效，咲塞米組(25例)一曰20~40mg，本品組(25例)一日4~8mg。結(jié)果，呋塞米組各項參數(shù)未發(fā)現(xiàn)顯著性變化，而本品組不僅降低了左心室舒張末期參數(shù)(P<0.005)，改善了左室多普勒充盈指標(biāo)(P<0.005))，血漿腎素活性和醛固酮濃度也見增加(P<0.005)，這些改變均與劑量
