新型利尿劑托拉塞米臨床探究進展

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1、新型利尿劑托拉塞米臨床探究進展中圖分類號：R97文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1006-1533(2007)05-0219-03傳統(tǒng)的祥利尿劑咲塞米，長期大量使用后易產(chǎn)生療效降低、利尿抵抗及水電解質(zhì)平衡紊亂，限制了其在臨床的應(yīng)用。托拉塞米(torasemide)是新的長效毗除磺酰淼類強效祥利尿劑，化學(xué)名為N-[[(1-甲基乙基)氨基]撥基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-毗唳磺?；?，1993年首次在比利時上市，其后相繼在意大利、美國、英國和日本等國家獲準(zhǔn)上市,2003年12月在我國上市。托拉塞米作用機制與咲塞米類似,但利尿作用強，為咲塞米的2?4倍[1],生物

2、利用度高，作用持久，不良反應(yīng)少。本文就托拉塞米的作用機制、藥代動力學(xué)、臨床應(yīng)用及安全性等方面作一介紹。X1作用機制?托拉塞米作用于髓禪升支粗段，干擾管腔細胞膜的Na+-K■-2C1-同向轉(zhuǎn)動體系，抑制C1-和Na+的重吸收，使管液NaCl的濃度增高，滲透壓增大，腎髓質(zhì)間液的NaCl減少，滲透壓梯度降低，從而干擾尿的濃縮過程，使尿Na+、Cl-和水的排泄增加，發(fā)揮利尿作用；同時抑制前列腺素分解酶活性，增加血漿中前列腺素E(PGE2)和前列環(huán)素(PGI2)濃度，競爭拮抗血栓素A2(TXA2)和TXB2的縮血管作用；此外，托拉塞米還可抑制醛固酮分泌、抑制腎小管細胞胞

3、漿中醛固酮與受體結(jié)合、降低醛固酮活性，具有保鈉排鉀的作用[2]。??2藥代動力學(xué)?國外資料報道[3],健康人靜脈使用5?20mg或口服2.5—40mg托拉塞米呈線性動力學(xué)特征，吸收迅速完全，與劑量成正比；血藥濃度達峰時間約為1h,Cmax及AUC與劑量呈線性相關(guān)；生物利用度及利尿活性不受食物影響；表觀分布容積(Vd)為12?15L/kg,血漿蛋白結(jié)合率高達99%；消除過程不隨劑量改變，消除半衰期(tl/2)約為3.5h；80%由肝臟P450酶系代謝，尤其是CYP2C9同工酶，產(chǎn)生3種代謝物：沒有活性的M5(44%)和有輕度利尿作用的Ml(12%)、M3(11%

4、),20%以原形經(jīng)腎臟排泄。國內(nèi)學(xué)者報道[4],年輕健康志愿者單次口服托拉塞米5,10和20mg,Tmax為1h左右，藥物吸收迅速，吸收速度與劑量無關(guān)；Vd約為17L；藥物消除迅速，亦與劑量無關(guān)，與國外相關(guān)文獻報道一致。國內(nèi)另有學(xué)者對托拉塞米片進行多次給藥藥動學(xué)研究[5],結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康志愿者，每日口服10mg托拉塞米，連續(xù)7d,第7天和第1天各時間點的血藥濃度接近，谷濃度未出現(xiàn)累積，服藥第7天與第1天的AUC接近，證明托拉塞米10mg每日服藥1次，在體內(nèi)不產(chǎn)生蓄積，連續(xù)服藥不改變托拉塞米的藥代動力學(xué)特點。?與健康志愿者相比，水腫患者使用本品的生物利用度提高，

5、腎功能衰竭患者應(yīng)用本品后腎清除率顯著下降，但因其主要由肝臟代謝，故消除半衰期及總血漿清除率無顯著改變；慢性心力衰竭患者使用本品后，肝、腎清除率下降，半衰期和AUC相應(yīng)增加；肝硬化患者使用托拉塞米后Vd、tl/2、C?L均增加，但總清除率不變；健康老年志愿者除因年齡因素引起的腎功能下降導(dǎo)致腎清除率下降外，總清除率和tl/2不變，藥代動力學(xué)與健康年輕人相似，平均生物利用度約76%,表明年齡不影響托拉塞米的吸收[6]o??3臨床應(yīng)用?托拉塞米可用于高血壓，充血性心力衰竭、腎病或肝病引起的水腫以及腦水腫的維持治療。?3.1高血壓?傳統(tǒng)的利尿劑如氫氯嗟嗪可治療高血壓，近

6、年來臨床常采用小劑量(12.5mg/d)輔助降壓，但降壓的同時增加了腎素-血管緊張素-醛固酮(RAA)系統(tǒng)的活性，血鉀和血鎂濃度降低，并引起糖代謝和血脂的變化。托拉塞米單藥治療輕至中度高血壓，一般劑量為2.5?5.5mg/d,劑量小，安全性高，可降低患者血壓，且沒有或僅有輕微的神經(jīng)內(nèi)分泌變化[7],降壓高峰在給藥后8?12h,作用持續(xù)8?12wk后，70%?80%的受試者舒張壓可降至11.97kPa以下，劑量加倍,90%受試者舒張壓可維持在11.97kPa以下，降壓療效可保持1年左右［8］oBrater等對托拉塞米2.5mg或5mgq.d.治療87例原發(fā)性高血

7、壓的療效進行觀察，療程24wk,2.5mg組平均舒張壓由(13.80±0.12)kPa降至(11.48±0,16)kPa,5mg組由(13.96±0.11)kPa下降至(11.55±0.19)kPa,組間比較無顯著差異［9］。托拉塞米也可用于治療腎性高血壓，對嗟嗪類利尿劑無效患者(血肌酉干2.0mg/dL或肌酉干清除率3.3肝硬化腹水?肝腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥，可增加患者病死率，多項研究證實托拉塞米能有效治療肝硬化腹水。一項研究顯示［15］,肝硬化腹水患者分別接受托拉塞米20mg/d(n=22)或40mg/d(n=24),同時服用螺內(nèi)酯200mg/d,如果

8、體重下降