EMEA優(yōu)效性與非劣效性之間轉(zhuǎn)換的考慮要點

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EMEA《優(yōu)效性與非劣效性之間轉(zhuǎn)換的考慮要點》審評四部審評八室黃欽審校倫敦，2000年7月27日CPMP/EWP/482/99I.前言許多近期的申報導(dǎo)致CPMP就優(yōu)效性、非劣效性和等效性試驗的解釋進(jìn)行討論。ICHE9（臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)原則）中包含了這些問題。ICHE10（對照組的選擇）的第2步草案以及CPMP有關(guān)生物利用度和生物等效性研究指南的注釋中也有進(jìn)一步的相關(guān)材料。但指南未說明實踐中生物利用度的某些具體困難。從更廣的角度來說，這些困難與分析時從一個設(shè)計目的向另一個目標(biāo)轉(zhuǎn)換相關(guān)。所討論的試驗的類型是那些設(shè)計用于比較新產(chǎn)品與活性對照藥的試驗。目的可以是證明：l新產(chǎn)品的優(yōu)效性l新產(chǎn)品的非劣效性或l兩種產(chǎn)品等效當(dāng)獲得試驗結(jié)果時，它們可以提出另外的解釋。因此優(yōu)效性試驗的結(jié)果可能僅足以支持非劣效性，而非劣效性試驗的結(jié)果可能顯示出支持優(yōu)效性。另外，等效性試驗的結(jié)果可以顯示出支持更小范圍內(nèi)的等效性。這一專題滿意的方法需要理解可信區(qū)間以及得到試驗結(jié)果和從這些結(jié)果中得出結(jié)論的方式。這一理解還有助于我們認(rèn)識到為什么試驗結(jié)束后對把握度的計算意義不大。為簡便起見，本文從單個主要變量療效研究的角度來說明優(yōu)效性、非劣效性和等效性問題。在VI節(jié)還對其他情況進(jìn)行了評論。整個本文件中假定臨床目的的轉(zhuǎn)換不會導(dǎo)致主要變量的選擇或定義發(fā)生任何變化。II.試驗?zāi)康腎I.1優(yōu)效性試驗設(shè)計優(yōu)效性試驗是為了檢出治療間的差異。分析的第一步通常是檢驗統(tǒng)計學(xué)意義，以評價試驗結(jié)果是否與兩種治療的臨床效果無差異的假設(shè)相符。在質(zhì)量好的試驗中，統(tǒng)計學(xué)意義的程度（p值）提示觀察到的差異（或較大的值）是偶然產(chǎn)生的，假定事實上并無差異。概率越小，則假定治療間真正無差異的可能性越小。一旦認(rèn)為“無差異”的假設(shè)不可靠，那么一定要估計差異的大小，以評價作用是否有臨床意義。這包括兩個方面。首先，有治療間差異大小的最佳估計值（點估計）。對于正態(tài)分

1布的數(shù)據(jù)，這通常是被看作每個組平均值間觀察到的差異。其次，根據(jù)臨床試驗的結(jié)果，真正差異有一個合理的值的范圍（可信區(qū)間）。很明顯這一范圍不能包含0,因為差異為0的概率已經(jīng)因不合理而被拒絕。建立可信區(qū)間的方法一般要確保做到這一點，前提是它對應(yīng)于顯著性檢驗的選擇。因此以下兩種說法通常意義相同：I均數(shù)間差異的雙側(cè)95%可信區(qū)間不包括0。I兩個均數(shù)在雙側(cè)5%水平有顯著性差異（p<0.05）。以上的文字說明的情況是，兩個均數(shù)之間的差異是所關(guān)注的統(tǒng)計量，而0差異代表無作用。在實際應(yīng)用過程中，許多其他概括性統(tǒng)計量用于評價治療間的差異，例如生物等效性研究中比例的比值比或幾何均數(shù)的比值。（后者來源于用于生物利用度數(shù)據(jù)的對數(shù)轉(zhuǎn)換。）在這種情況下，適用同樣的原則，但“差異”可用值0以外的值來表示一一這里舉的2個例子中均為1。這些情況下，所關(guān)注的是，相對于這一“無差異”值而言，檢驗統(tǒng)計量的可信區(qū)間所處的位置。當(dāng)實踐中進(jìn)行顯著性檢驗時，常常引用概率的精確值，例如p=0.032，因為這比p<0.05可提供更多的信息。這樣可以根據(jù)無效假設(shè)與觀察到的數(shù)據(jù)之間不一致的程度來進(jìn)行更精確的判斷，而不是使用臨界值0.05、0.01和0.001得出近似值。但可信區(qū)間必須與具體的概率值（概率范圍）相關(guān)，這幾乎總是使用95%（0.95）。當(dāng)差異在較極端的水平例如p=0.002具有統(tǒng)計學(xué)意義時，那么雙側(cè)95涮信區(qū)間應(yīng)當(dāng)不包括0,并有較寬的余地。圖1描述了這些要點。信區(qū)冋f^O.002|||顯參較強的優(yōu)效性p=0.05顯示優(yōu)效性p=0.2|||未顯示優(yōu)效性對服治療間的瓷界圖1顯著性檢驗與可信區(qū)間之間的關(guān)系觀察到的差異是否真正具有臨床意義需要判斷。等效性或非劣效性試驗的臨床意義通過

2研究前選擇的△來解釋（見11.2和11.3節(jié)），而優(yōu)效性試驗的臨床意義判斷與之不同，需要另外考慮：差異有統(tǒng)計學(xué)意義不一定有臨床意義。在優(yōu)效性試驗中作為把握度計算依據(jù)的差異，不能假定是合適的值。請注意圖1以及本文的其他部分中，假定0右側(cè)的值對應(yīng)的是新療法的效果好，因此左側(cè)的值對應(yīng)的是新療法的效果差，即對照治療較好。11.2等效性試驗設(shè)計等效性試驗是為了證明治療間的差異沒有意義。在這種情況下，使用可信區(qū)間的計算和考查進(jìn)行分析可以得到更多的信息，盡管有使用顯著性檢驗方法的密切相關(guān)的方法（見II.3節(jié)）。通過定義臨床上可以接受的最大差異來選擇臨床等效的邊界（△），因此差異比這個邊界大時才有意義。與這一分析相關(guān)的眾所周知的困難在這里不作更詳細(xì)的介紹。如果要聲明兩種治療等效，那么雙側(cè)95%丁信區(qū)間（確定兩種治療間可信的差異范圍）應(yīng)當(dāng)完全在-△至+△之間。見圖2。有時選擇的等效邊界在0兩側(cè)可以不對稱。I顯示辱效1III末聽朮笑裁-A11+&對照較好0新藥絞好治擰差異圖2:等效性試驗分析的可信區(qū)間方法在生物等效性研究中，當(dāng)評價兩種劑型的藥代動力學(xué)參數(shù)平均值是否足夠接近時，可信區(qū)間覆蓋90%勺概率已經(jīng)成為可以接受的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)不可能開展常規(guī)生物等效性試驗時（例如非專利的吸入藥或外用藥），可以進(jìn)行臨床等效性試驗得出雙側(cè)95%可信區(qū)間。II.3非劣效性試驗在III期藥物開發(fā)中，非劣效性試驗比等效性試驗更常用。在這些試驗中我們希望新治療的效果不比現(xiàn)有治療差一一效果可能更好或者相似。同樣，可信區(qū)間是分析時最直接的方

3法，但此時我們僅關(guān)注一個方向的可能差異。因此雙側(cè)95%可信區(qū)間應(yīng)當(dāng)完全在-△值的右側(cè)。見圖3。非劣效性試驗有時會被誤認(rèn)為和設(shè)計為等效性試驗。這一區(qū)別很重要，并有可能因此而產(chǎn)生混淆。1顯小非劣效性I1-a1對照較妤0新藥較好評討iK圖3:非劣效性試驗分析的可信區(qū)間方法還應(yīng)注意到通過使用11.2所指的密切相關(guān)的顯著性檢驗方法，有可能計算出與優(yōu)效性無效假設(shè)相關(guān)的p值。這也有助于評價有利于非劣效性證據(jù)的強度。11.4一側(cè)和雙側(cè)可信區(qū)間這份文件全文中假定所有臨床試驗使用雙側(cè)95%可信區(qū)間，而不論其目的是什么。除其他益處以外，使用雙側(cè)95%可信區(qū)間可以保持顯著性檢驗及隨后估計的一致性。并且它還與ICHE9指南注釋提出的指南一致。如果使用單側(cè)可信區(qū)間，那么它們應(yīng)當(dāng)與97.5%的概率范圍一起使用。CPMPi釋在生物等效性研究的特殊情況下，例如按照生物利用度和生物等效性研究指南的推薦的標(biāo)準(zhǔn)，建立雙側(cè)90%可信區(qū)間。

4III.事先定義的意義等效性或非劣效性的結(jié)論明顯依賴于作為最大可接受差異所選擇的△值。如果在審查數(shù)據(jù)后選擇△，那么總是可以選擇出一個△值從而得出等效性或非劣效性的結(jié)論。由于△的選擇一般很困難，所以不論研究者計劃得如何好，都有產(chǎn)生偏倚的很大空間。對于回顧性選擇△，常常要事先有令人信服的論據(jù)。在設(shè)計等效性和非劣效性試驗時，這一原因（還有其他原因）使得研究者在研究方案中有必要事先選擇△，并說明作出這一選擇的理由。此時還應(yīng)當(dāng)選擇相應(yīng)的可信區(qū)間概率范圍（通常95%）。（當(dāng)目的改變時這些要求如何應(yīng)用見IV.2節(jié)）。如何選擇恰當(dāng)?shù)摹鲗⒃陔S后CPMP考慮要點中說明。鑒于以下多種原因，有必要事先把試驗指定為優(yōu)效性試驗、等效性試驗或非劣效性試驗：l確保對照治療、劑量、患者人群和終點合理（見ICHE10）l可以根據(jù)正確的把握度計算來估計樣本量l確保事先指定等效性和非劣效性標(biāo)準(zhǔn)l可以在方案中描述恰當(dāng)?shù)姆治鲇媱漧確保試驗有足夠的靈敏度達(dá)到其目標(biāo)（見ICHE10）如果試驗的目的由優(yōu)效性向非劣效性轉(zhuǎn)換，或由非劣效性向優(yōu)效性轉(zhuǎn)換，那么這些方面產(chǎn)生的困難可能會大于顯著性檢驗和可信區(qū)間的解釋。IV.比較目的的轉(zhuǎn)換唯一可能有實際意義的轉(zhuǎn)換是優(yōu)效性和非劣效性之間的轉(zhuǎn)換。等效性試驗太特殊，因此必須專門進(jìn)行。IV.1把非劣效性試驗作為優(yōu)效性試驗來解釋如果治療作用的95%可信區(qū)間不僅都大于-△，而且也大于0,那么就統(tǒng)計學(xué)意義而言在5%水平（p<0.05）有優(yōu)效性的證據(jù)。見圖4。在這種情況下，可以計算與優(yōu)效性檢驗相關(guān)的p值,并評價這一p值是否足夠小,從而令人信服地拒絕無差異的假設(shè)。不存在影響這一解釋的多重性論據(jù),因為就統(tǒng)計學(xué)而言,它對應(yīng)的是單個閉合的檢驗程序。只要新藥與對照藥的安全性特點相似,通常這一受益的證明本身就足夠。但當(dāng)不良事件增加時,一定要估計作用的大小，以評價臨床上受益是否足以超越不良反應(yīng)。411砒羽優(yōu)琢件11未昴朮儲餉杵1

511対照較好0新藥較好治療差片11圖4:非劣效性轉(zhuǎn)換為優(yōu)效性有許多其他因素受這一目的改變的影響。IV.1.1對照藥的恰當(dāng)性如果對照藥適合于證明非劣效性，那么應(yīng)當(dāng)有良好對照數(shù)據(jù)顯示它是有效的治療。因此,對于證明療效，在統(tǒng)計學(xué)意義方面清楚地證明優(yōu)于對照藥是可以接受的。IV.1.2把握度計算非劣效性試驗一般規(guī)模較大，因為它們需要排除新藥相對于活性對照而言較小程度的劣效性。但如果新藥實際上稍微優(yōu)于對照藥時，那么把握度顯示其非劣效性增加。證明較小程度地優(yōu)于對照藥在理論上需要計劃規(guī)模更大的試驗。但當(dāng)試驗結(jié)束時，可信區(qū)間提供的結(jié)果可以對實際所獲得的精確度進(jìn)行具體的評估，從而替代試驗前所進(jìn)行的各種把握度計算。IV.1.3其他臨床受益的大小由于非劣效性試驗中對照藥一定是有效的藥物，只要優(yōu)于這種對照藥物即說明優(yōu)于不治療（安慰劑）。由于這一原因，除了不良反應(yīng)增加而影響相對風(fēng)險/受益以外，所證明的其他臨床受益的大小可能與療效的主張不相關(guān)。但如果計劃的注冊申報包括優(yōu)于對照藥的主張時，應(yīng)當(dāng)在臨床上討論其他受益的大小。IV.1.4分析集的選擇在優(yōu)效性試驗中，根據(jù)ITT（意向治療）原理的全分析集是首選的分析集，PP（符合方案）分析集可以提供相應(yīng)的支持。在非劣效性試驗中，全分析集和PP分析集同等重要，對于穩(wěn)健的解釋，使用這些數(shù)據(jù)集時應(yīng)當(dāng)?shù)贸鲱愃频慕Y(jié)論。目的的轉(zhuǎn)換需要認(rèn)識到這一側(cè)重點的差異。優(yōu)效性試驗和非劣效性試驗中這兩種分析集的相對重要性的詳細(xì)情況見ICHE9指南的注釋。IV.1.5試驗質(zhì)量顯示等效性或非劣效性的試驗必須顯示與方案中的計劃高度一致才可靠。偏離入選標(biāo)準(zhǔn)、計劃的治療方案、程序和采取措施的方式和準(zhǔn)確性等等，都會降低試驗的靈敏度，從而得出“無差異”結(jié)論的可能性較大，即使偏離在性質(zhì)上是非系統(tǒng)性的或隨機的。與這些方案偏離和其他方案偏離相關(guān)的偏倚的大小一般是未知的，可能會使得這一試驗無法解釋。當(dāng)兩種治療都無效時（可能由于給藥不當(dāng)所致），也不能顯示治療組間的差異。這一問題對優(yōu)效性試驗的影響程度不同，因為證明差異本身就是證明試驗的靈敏度。但作用大小的估計也同樣受影響。

6由于這些原因，從非劣效性向優(yōu)效性轉(zhuǎn)換在結(jié)論中的可信性更大。IV.1.6結(jié)論從非劣效性試驗向優(yōu)效性試驗轉(zhuǎn)換是可行的，前提是：l試驗要按照非劣效性試驗的嚴(yán)格要求正確地設(shè)計和執(zhí)行。l提出優(yōu)效性的實際p值以獨立評價證據(jù)的力度。l最大限度地強調(diào)按照意向治療原理的分析。IV.2把優(yōu)效性試驗解釋為非劣效性試驗如果優(yōu)效性試驗未能檢測出治療組間顯著性差異，可能會關(guān)注確定非劣效性的較低的目的。如果優(yōu)效性試驗按照治療差異的95%可信區(qū)間的方式總結(jié)，則可信區(qū)間的下限可以定量估計新治療相對于對照藥而言的最小估計效果。當(dāng)研究方案含有一個可接受的、前瞻性確定的非劣效性邊界-△時，下調(diào)目的在方法上不會有很大的問題。見圖5。事先指定非劣效性邊界似乎僅在以非劣效性為目的的試驗中是合理的。但在非劣效性結(jié)果可以接受用于注冊的所有優(yōu)效性試驗中，明智的做法是在方案中事先指定非劣效性邊界，以避免以后這一選擇會產(chǎn)生嚴(yán)重困難。在這些情況下，設(shè)計期間就考慮到以后可能要求說明研究有足夠的靈敏度可檢測出所關(guān)注藥物的效果，這也是明智的（見IV.2.4節(jié)）。一定要注意有些醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，與活性對照相比的非劣效性不能作為唯一的或主要的療效證據(jù)，而需要安慰劑對照的試驗。在沒有前瞻性指定的非劣效性邊界的試驗中，在事件后應(yīng)當(dāng)提供這一量化的依據(jù)，在許多情況下這是不可能的。有可能在觀察到結(jié)果時需要提出書面的依據(jù)，并且主觀選擇邊界的外部依據(jù)不多。雖然沒有哪一種統(tǒng)計學(xué)多重性問題本身與這一目的轉(zhuǎn)換相關(guān)，但這不會減少與事后定義△相關(guān)的困難。顯朋非劣效性兄示非劣酋悴未顯朮非劣效性h-A對照藥較好02亠4y'Jr--L_kfinfSiJr新藥較好圖5:優(yōu)效性轉(zhuǎn)換為非劣效性許多問題需要討論：IV.2.1對照藥、劑量、患者人群和終點的合理性

7用于證明優(yōu)效性所選擇的對照藥不能用于得出非劣效性結(jié)論。為了能夠被接受，必須確定有來自質(zhì)量好的對照的優(yōu)效性試驗的數(shù)據(jù)顯示一致的證據(jù)，表明對照藥是一種有效的治療并且效果可再現(xiàn)，并確定相對于無治療其效果的大小。還應(yīng)當(dāng)有合理的依據(jù)可預(yù)期在當(dāng)前的試驗中會顯示同樣程度的療效。例如患者人群和終點應(yīng)當(dāng)相似。這些問題在ICHE10中有詳細(xì)討論。IV.2.2把握度計算如IV.1.2中所指出的，可信區(qū)間提供的結(jié)果可以對臨床試驗中實際所獲得的精確度進(jìn)行具體評估，從而替代試驗前所進(jìn)行的各種把握度計算。可信區(qū)間下限相對于被認(rèn)可的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)的位置提供了有關(guān)非劣效性決策的關(guān)鍵信息。IV.2.3分析集的選擇在優(yōu)效性試驗中，根據(jù)ITT（意向治療）原理的全分析集是首選的分析集，PP（符合方案）分析集可以提供相應(yīng)的支持。在非劣效性試驗中，全分析集和PP分析集同等重要，對于穩(wěn)健的解釋，使用這些數(shù)據(jù)集時可以得出類似的結(jié)論。目的的轉(zhuǎn)換需要認(rèn)識到這一側(cè)重點的差異。優(yōu)效性試驗和非劣效性試驗中這兩種分析集的相對重要性的詳細(xì)情況見ICHE9指南的注釋。IV.2.3試驗質(zhì)量顯示等效性或非劣效性的試驗必須顯示與方案中的計劃高度一致才可靠。偏離入選標(biāo)準(zhǔn)、計劃的治療方案、程序和采取措施的方式和準(zhǔn)確性等等，都會降低試驗的靈敏度，從而得出“無差異”結(jié)論的可能性較大，即使偏離在性質(zhì)上是非系統(tǒng)性的或隨機的。與這些和其他方案偏離相關(guān)的偏倚的大小一般是未知的，可能會使得這一試驗無法解釋。當(dāng)兩種治療都無效時（可能由于給藥不當(dāng)所致），也不能顯示治療組間的差異。這一問題對優(yōu)效性試驗的影響程度不同，因為證明差異本身就是驗證試驗的靈敏度。由于這些原因，從優(yōu)效性向非劣效性轉(zhuǎn)換在結(jié)論中的可信性較小。有必要通過以下方式特別注意證明試驗的靈敏度：l發(fā)現(xiàn)對照治療顯示其通常療效的直接的或間接的證據(jù)l把試驗與以往證明對照藥療效的試驗進(jìn)行比較l特別要證明患者的不依從性水平和脫落以及數(shù)據(jù)至少與以往的試驗相似。l顯示全分析集和PP分析集的結(jié)果相似。IV.2.5結(jié)論試驗?zāi)康膹膬?yōu)效性向非劣效性轉(zhuǎn)換是可行的，前提是：

8l有關(guān)對照治療的非劣效性邊界是事先指定的或可說明理由。（后者可能是困難的，僅限于有廣泛接受的△值的罕見情況下）I按照意向治療原理和PP分析進(jìn)行分析，顯示劣效性無效假設(shè)的可信區(qū)間和p值，給出類似的發(fā)現(xiàn)。I試驗按照非劣效性試驗的嚴(yán)格要求經(jīng)過妥善設(shè)計和實施（見ICHE9和E10）。I試驗的靈敏度足夠高，以確保能夠檢測相關(guān)差異（如果存在）。I有直接或間證據(jù)表明對照治療顯示其通常水平的療效。V.改變等效性邊界等效性和非劣效性試驗相關(guān)的另一個相關(guān)問題涉及在試驗結(jié)束時改變等效性邊界。讓我們假定生物等效性試驗發(fā)現(xiàn)新劑型的相對生物利用度的90%可信區(qū)間為0.90-1.15。由于0.80-1.25是事先指定的等效性邊界，我們只能得出結(jié)論：相對生物利用度在常規(guī)的范圍內(nèi)嗎？我們可以得出可信區(qū)間在0.90-1.15范圍內(nèi)的結(jié)論嗎？根據(jù)實際數(shù)據(jù)的較窄的可信區(qū)間是可以接受的合理區(qū)間。因此，如果主管部門要求改為±15%，這項研究可以得出滿意的結(jié)果。這里數(shù)據(jù)推導(dǎo)的選擇程序是不存在問題的。但如果試驗得出的可信區(qū)間的范圍為0.75-1.20，那么不能事后把等效性邊界改為±25%，因為明顯可以看出所選擇的等效性邊界是為了適合數(shù)據(jù)。

9這些考慮同樣適用于臨床等效性和非劣效性的95%可信區(qū)間?；谂R床試驗結(jié)果的可信區(qū)間總是結(jié)果的最好總結(jié)。正是等效性邊界的選擇容易出現(xiàn)偏倚。這應(yīng)當(dāng)根據(jù)外部信息作出選擇，而不是為了適合數(shù)據(jù)而進(jìn)行選擇。VI.討論這份考慮要點的編寫涉及比較活性藥物的有單個主要變量的療效試驗。實踐中，一些研究可能有一個以上的主要變量，并且多數(shù)研究有次要變量。至于目的轉(zhuǎn)換，這些變量中每一個都需要在具體藥物開發(fā)的背景中單獨考慮，依次分別得出每個變量優(yōu)效性或非劣效性的結(jié)論。有關(guān)試驗作為一個整體是否確定新治療的優(yōu)效性或非劣效性的總的判斷，取決于該臨床領(lǐng)域的法規(guī)要求以及所有相關(guān)變量之間結(jié)果的規(guī)律。如果安全性變量是事先確定為比較活性藥物的試驗的主要終點，這些考慮要點所涉及的概念也適用于這些具體的變量。實踐中，目的轉(zhuǎn)換的問題與安慰劑對照試驗不相關(guān)，即使與安慰劑相比非劣效性是一個可評價的結(jié)果，即對于安全性變量。在知道非劣效性和優(yōu)效性都是可能有在價值的結(jié)果時，通過前瞻性設(shè)計試驗可以避免事后轉(zhuǎn)換目的的問題。在這種情況下，本文件中所列舉的問題應(yīng)當(dāng)在設(shè)計時說明。特別是應(yīng)當(dāng)采用恰當(dāng)?shù)闹鸩降某绦蜻M(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，從非劣效性過渡到優(yōu)效性。VII.總的結(jié)論把優(yōu)效性試驗解釋為非劣效性試驗或把非劣效性試驗解釋為優(yōu)效性試驗，最好的方法是將結(jié)果表示為試驗治療與對照之間差異的可信區(qū)間。作為任何一個解釋模式的基礎(chǔ)，沒有與使用這一可信區(qū)間相關(guān)的根本問題。對于良好設(shè)計和實施的試驗，通過恰當(dāng)分析不能解決的與非劣效性向優(yōu)效性轉(zhuǎn)變有關(guān)的困難很少。但在觀察到結(jié)果后，由于可能需要為等效性邊界尋找一個依據(jù)和達(dá)成共識，因此從優(yōu)效性向非劣效性轉(zhuǎn)換則存在較為嚴(yán)重的困難。設(shè)計優(yōu)效性試驗時有一些后果，其中非劣效性是可以接受的結(jié)果。當(dāng)解釋過程中就有關(guān)等效性邊界的其他選擇對結(jié)果進(jìn)行考察時，主要問題來源于試圖向較寬的可接受的邊界轉(zhuǎn)換。滿足較窄等效性邊界的數(shù)據(jù)可以按這種方式安全地作出解釋。