楊建梅--大血管

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糖尿病合并大血管疾病的診治進(jìn)展北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科楊建梅

1內(nèi)容介紹糖尿病患者合并大血管疾病的流行及危害糖尿病患者合并大血管疾病的危險因素糖尿病患者合并大血管疾病的診斷糖尿病合并大血管疾病的治療策略

2DiabeticRetinopathy工作年齡人群導(dǎo)致失明的首要原因1(30%)DiabeticNephropathy終末期腎病的首要原因2(40%)CardiovascularDiseaseStroke心血管死亡率和中風(fēng)危險性增加2-4倍DiabeticNeuropathy非創(chuàng)傷性下肢截肢手術(shù)首要原因5糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事糖尿病慢性并發(fā)癥1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.

3糖尿病大血管并發(fā)癥大血管病變：主要累及中等以上的動脈，常見主動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈和周圍血管等大血管病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化冠狀動脈——心絞痛、心肌梗死腦動脈——腦卒中、缺血性腦病下肢動脈——間歇性跛性，糖尿病足腎動脈——腎性高血壓、尿毒癥

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5隨著生活方式的改善，西方冠心病患者數(shù)在下降，而糖尿病患者中合并冠心病者仍在增加DatafromEnglandandWalesbetween1981and2000inmenandwomenaged35–84yearsTherewere68,230fewerCHDdeathsthanexpectedfrombaselinemortalityratesin1981-100,000-80,000-60,000-40,000-20,000020,000Deathspreventedorpostponedin2000Factors?CHDdeathsinclude?smoking,cholesterol,andBPandchangesintreatmentsFactors?CHDdeathsincludediabetesandobesityUnalB,etal.Circulation2004;109:1101–1107.延遲或預(yù)防死亡糖尿病及肥胖的CHD死亡增加CHD死亡危險下降包括吸煙總膽固醇BP和治療的改進(jìn)

6中國糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病情況1991年至2000年中國住院糖尿病患者糖尿病并發(fā)腦血管病變12．2％、心血管病變15．9％、下肢血管病變5．0％、眼病變34．3％、腎臟病變33．6％、神經(jīng)病變60．3％大血管病變患病率33.1%

7美國國立糖尿病、消化系統(tǒng)和腎臟疾病研究所（NIDDK）估計，美國占總?cè)丝诘?％（約有2080萬人）患糖尿病。其中三分之一不知曉患病50%新診斷2型糖尿病已有并發(fā)癥糖尿病冠狀動脈硬化致心肌缺血常無癥狀病程AdaptedfromKendallDM,BergenstalRM.AmJManagCare2001;7:S327-43一般人群的風(fēng)險患糖尿病的年數(shù)5643210-20-15-10-505101520微血管并發(fā)癥*心血管疾病胰島素抵抗血脂異常高血壓高血糖*蛋白尿,神經(jīng)病變,視網(wǎng)膜病變

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9內(nèi)容介紹糖尿病患者合并大血管疾病的流行及危害糖尿病患者合并大血管疾病的危險因素糖尿病患者合并大血管疾病的診斷糖尿病合并大血管疾病的治療策略

10糖尿病大血管病變的主要危險因素高血糖高血壓血脂紊亂吸煙

11冠心病危險增加的百分比(%)LDL-C?1mmol/L57HDL-C?0.1mmol/L15收縮壓?10mmHg15HbA1c水平?1%11吸煙也是冠心病的主要危險因素UKPDS研究中的冠心病危險預(yù)測因子

12糖尿病與血脂紊亂

138-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正）上海1972~1986總膽固醇(mmol/L)N=9021;冠心病死亡=43;Chi2fortrend=8.35,p<0.01ChenZetalBMJ1991;303:276-82中國人膽固醇與冠心病的關(guān)系

14HDL與冠心病HDL膽固醇(mmol/L)冠心病發(fā)病率/1000CastelliWPetal.JAMA1986;256:2835-849-82歲男女性4年冠心病發(fā)病率（TC5.17~5.92)Framingham研究

15CAD=coronaryarterydiseaseUKPDS=UKProspectiveDiabetesStudy*Includesfatalandnonfatalmyocardialinfarctionoranginawithabnormalelectrocardiography(ECG).Estimatedhazardratios(95%CI)Years40Age310.4455055606570mg/dL(frommmol/l)95LDL-C310.4115135155mg/dL35HDL-C310.440455055175195TurnerRC,etal.BMJ.1998;316:823-828.UKPDS:LDL-C和HDL-C冠心病的預(yù)測因子

162型糖尿病血脂異常的特點TG?30～40％，其中10％>4.5mmol/L(400mg/dl)HDL-C?，顆粒減小LDL-C－或?

17LDL-C水平“正?！钡奶悄虿』颊呖赡鼙缓雎?..小而密的LDL-C顆粒具有更強的致動脈粥樣硬化性糖尿病LDL顆粒LDL-C水平正常,但是:LDL-C水平正常非糖尿病LDL顆粒LDL顆粒數(shù)目apoB濃度低冠心病危險高小而密的LDL結(jié)合更多的apoBAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.apoBLDL-C

18包含糖尿病患者在內(nèi)的血脂調(diào)節(jié)的一級預(yù)防實驗結(jié)果*有既往史?糖尿病前瞻性研究;其余為亞群分析?平均30mg/天§1or2型糖尿病–44(NS)5,80410,3057,1506,6056232,5322,912155+27(NS)Pravastatin40PROSPER–16(NS)阿托伐他汀10ASCOT–33(p=.0003)辛伐他汀40HPS§–44(NS)Lovastatin20–40?AFCAPS4,081135–68(NS)Gemfibrozil1200HHS2,4101,905–4(NS)阿托伐他汀10ASPEN9,7957,664–19(p=0.004)Fenofibrate200FIELD??研究對象總數(shù)2,8382,838糖尿病患者,*n事件發(fā)生率變化vs安慰劑%降脂藥,mg/天實驗名稱–37(p=.001)阿托伐他汀10CARDS?主要終點的事件發(fā)生率在各實驗中均有不同

19糖尿病患者中冠心病二級預(yù)防的臨床試驗*在4D和VA-HIT研究中包括卒中?根據(jù)病史?根據(jù)病史或血糖?126mg/dL§1或2型糖尿病||血管影像學(xué)研究苯氧酸類藥物臨床試驗表示為紅色?在糖尿病患者中的前瞻性研究;其他為亞群分析4182,351418?769?–23(NS)非諾貝特200DAIS?||–32(p=.004)吉非羅齊1,200VA-HIT97952,131+2(NS)非諾貝特200FIELD13,3861,6779,0144,1594,4444,444研究總例數(shù)3,051?202?1,077?586?202?483?糖尿病病例數(shù)–18(p=.002)辛伐他汀40HPS§與安慰劑相比,事件發(fā)生率的變化%降脂藥物mg/d試驗–47(p=.04)氟氯伐他汀80LIPS§–19(NS)普伐他汀40LIPID–25(p=.05)普伐他汀40CARE–55(p=.002)–42(p=.001)辛伐他汀20–40辛伐他汀20–404SReanalysis??2,410505?–18(NS)阿托伐他汀10ASPEN1,255?4D?阿托伐他汀201,255–8(NS)

20糖尿病與高血壓

21糖尿病與高血壓高血壓患者糖尿病患病率約為10-20%糖尿病患者高血壓患病率約為20-40%美國糖尿病合并高血壓的患病率約為30%加拿大糖尿病合并高血壓的患病率約為50%中國糖尿病合并高血壓的患病率約為50%

22糖尿病高血壓患者與正常血壓非糖尿病患者相比的心血管事件相對危險性Ret:HypertensioninDiabetesStudy(HDS):II.Increasedriskofcardiovascularcomplicationsinhypertensivetype2diabeticpatients.JHypertens.1993;11:319-325DM高血壓者(150/92mmHg)血壓升高14mmHg。中風(fēng)危險性增加200%，MI增加50%以上。非糖尿病正常血壓患者危險性糖尿病患者危險性增加2倍糖尿病高血壓患者危險性增加為4倍HDS

23%REDUCTIONSTUDYBPfallstrokemortalityUKPDS10/54418HOT4/43043ABCD6/851SHEP9/22226SYST-EUR8/38664TRIALSINDIABETICS

24糖尿病大血管病變與高血糖

25UKPDSHbA1c與心梗和微血管終點事件20406080每1000患者-年發(fā)生率研究人群:UKPDS研究中的白人、亞裔印度人、和非洲-加勒比海人(n=4,585)年齡、性別和民族均經(jīng)過校正567891011心梗微血管并發(fā)癥校正后的平均HbA1c(%)誤差柱=95%可信限AdaptedfromStrattonIM,etal.BrMedJ2000;321:405–412.00

26AggregateClinicalEndpoints

27UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS35平均HbA1c每降低1%帶來的收益*?p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相對危險下降(%)?At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相關(guān)終點微血管病變心肌梗死白內(nèi)障摘除術(shù)心衰周圍血管病變21%37%14%19%16%43%

28餐后血糖對心血管死亡危險的影響DECODEStudyGroup,Lancet19997550250100150125心血管死亡危險的增加(%)?11.1mmol/L2小時血糖7.8–11mmol/L<7.8mmol/L4166136空腹血糖?7.8mmol/L(n=1,275)

29餐后高血糖氧化應(yīng)激血栓形成粘附分子表達(dá)高血糖加重內(nèi)皮功能失調(diào)促進(jìn)動脈粥樣硬化病變的發(fā)生和進(jìn)展CerielloA.Diabetologia.2003Mar;46Suppl1:M9-16甘油三酯升高LDL氧化Ⅶa因子活化空腹高血糖動脈粥樣硬化餐后高血糖內(nèi)皮功能失調(diào)

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31提示預(yù)防和治療糖尿病大血管病變應(yīng)綜合治療包括降糖、降壓及調(diào)脂治療

32內(nèi)容介紹糖尿病患者合并大血管疾病的流行及危害糖尿病患者合并大血管疾病的危險因素糖尿病患者合并大血管疾病的診斷糖尿病合并大血管疾病的治療策略

33糖尿病合并大血管病變的診斷冠心病的診斷腦梗塞、腦動脈供血不足糖尿病足早期診斷

34冠心病的診斷心絞痛診斷：癥狀+心電圖改變+負(fù)荷試驗心肌梗塞診斷：癥狀+心電圖改變+心肌酶糖尿病患者合并冠心病特點：癥狀不典型靜息時的心電圖診斷價值不大，應(yīng)作運動試驗一旦發(fā)生心肌梗塞，面積大，合并癥多治療常常需要冠脈搭橋術(shù)

35腦血管疾病TIA（短暫性腦缺血發(fā)作）診斷主要靠病史腦卒中(蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血、腦梗死）診斷主要靠病史和腦CT或MRI

36糖尿病下肢血管病變間歇性跛行糖尿病足

37大血管病變的早期診斷動脈內(nèi)膜中層厚度(carotidintinalmedialthickness,IMT)的測定可早期發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化,研究表明IMT的進(jìn)展程度與速度更能反映或預(yù)測心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生大于1.0mm為增厚測定踝肱動脈指數(shù)(ABI)可早期診斷下肢動脈病變(PAD)低于0.90為異常

38糖尿病應(yīng)至少每年評估心血管疾病的危險因素既往心血管疾病史年齡肥胖尤其是腹型肥胖血脂異常吸煙冠心病家族史腎臟損傷包括UAER增高房顫

39內(nèi)容介紹糖尿病患者合并大血管疾病的流行及危害糖尿病患者合并大血管疾病的危險因素糖尿病患者合并大血管疾病的診斷糖尿病合并大血管疾病的治療策略

40對糖尿病患者的所有危險因素都應(yīng)該進(jìn)行治療：由Steno2臨床試驗獲得的經(jīng)驗160例高危2型糖尿病和微量蛋白尿患者隨機分組:強化控制:血糖BP血脂給予所有患者Aspirin或者常規(guī)的干預(yù)治療NEnglJMed2003;348:383–93.

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42糖基化血紅蛋白<6.5%患者平均7.8年達(dá)到強化治療目標(biāo)(%)膽固醇<175mg/dl(4.5mmol/l)甘油三酯<150mg/dl(1.7mmol/l)收縮壓<130mmHg舒張壓<80mmHgp=0.06p<0.001p=0.19p=0.001p=0.21NEnglJMed2003;348:383–93.Steno-2：控制危險因素強化治療n=67常規(guī)治療n=6301020304050607080

43NEnglJMed2003;348:383–93.*主要復(fù)合終點:心血管疾病致死,非致死性MI,CABG,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療,非致死性卒中,外周動脈粥樣硬化病變施行切斷術(shù)或其他外科手術(shù)n常規(guī)組807270635950444213強化組807874716663615919Steno-2：對大血管并發(fā)癥的治療效果常規(guī)治療主要復(fù)合終點*(%)隨訪月數(shù)060504030200101224364860728496強化治療~50%下降

44強化干預(yù)治療組相比常規(guī)治療組隨訪7.8年后的危險降低-64-62-60-58-56-54-52-50-48心血管事件糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變自主神經(jīng)功能不全GaedePetal.NEnglJMed.2003;348:383-393.Steno-2研究：多個危險因素控制的意義

45更強化的降壓治療降糖治療是否能降低主要復(fù)合終點的危險非致死性卒中、非致死性心梗和心血管死亡等大血管事件;新發(fā)或惡化的腎病和視網(wǎng)膜病變等微血管事件ADVANCE研究目的

46HbA1cΔ0.67%(95%CI0.64-0.70);p<0.001平均HbA1c(%)5.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0隨訪時間（月）06121824303642485460667.3%隨訪結(jié)束時平均HbA1c6.5%強化治療組標(biāo)準(zhǔn)治療組

47主要研究終點主要大血管事件和微血管事件的復(fù)合終點隨訪（月）主要血管事件(%)25201510500612182430364248546066標(biāo)準(zhǔn)治療組強化治療組10%p=0.01395%CI:2to18%

48主要大血管事件隨訪(月）主要大血管事件(%)2520151050標(biāo)準(zhǔn)治療組強化治療組06121824303642485460666%p=0.3295%CI:-6to16%

49主要微血管事件隨訪（月)主要為血管事件(%)2520151050標(biāo)準(zhǔn)治療組強化治療組061218243036424854606614%95%CI:3to23%p=0.015

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52并發(fā)癥視網(wǎng)膜病腎病神經(jīng)病變危險因子大血管病變控制血糖控制血壓控制血壓調(diào)整血脂控制血糖戒煙阿司匹林治療糖尿病

532型糖尿病抗血小板治療應(yīng)用阿司匹林可使糖尿病患者心肌梗塞降低約30%，卒中降低20%

54阿司匹林阿司匹林75-162mg/日使用推薦具有心血管疾病史者高危人群年齡大于40歲心血管家族史高血壓吸煙血脂異常蛋白尿嚴(yán)重或進(jìn)展性心臟病阿司匹林與氯吡格雷合用阿司匹林過敏、有出血傾向、近期胃腸道出血、活動性肝病者慎用

55并發(fā)癥視網(wǎng)膜病腎病神經(jīng)病變危險因子大血管病變控制血糖控制血壓控制血壓調(diào)整血脂控制血糖戒煙阿司匹林治療糖尿病

56糖尿病降糖藥胰島素促分泌藥物胰島素增敏藥物a-糖苷酶抑制劑磺脲類非磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類胰島素或胰島素類似物

57UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.糖尿病相關(guān)終點事件32%0.00237%NS糖尿病相關(guān)死亡42%0.01720%NS全因死亡36%0.0118%NS心肌梗死39%0.0121%NS二甲雙胍磺脲類/胰島素危險變化p值危險變化p值UKPDS：超重病人中二甲雙胍的研究結(jié)果

58UKPDS34:二甲雙胍和終點事件終點事件患者百分比傳統(tǒng)治療(C)時間（年）其它強化治療(I)二甲雙胍UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.

59并發(fā)癥視網(wǎng)膜病腎病神經(jīng)病變危險因子大血管病變控制血糖控制血壓控制血壓調(diào)整血脂控制血糖戒煙阿司匹林治療糖尿病

60-達(dá)標(biāo)所有高血壓患者:BP<140/90mmHg合并糖尿病或腎病的患者:BP<130/80mmHg控制血壓

61控制血壓每次門診均應(yīng)測量血壓生活方式干預(yù)（運動、減輕體重、限鹽、限酒）初始血壓大于140/90mmHg，即應(yīng)開始藥物治療

62糖尿病降壓藥物選擇ARB或ACEI鈣離子拮抗劑(CCB)?-受體阻滯劑?-受體阻滯劑利尿劑

63糖尿病患者的抗高血壓治療所有有效和耐受性好的藥物都可使用，常需要聯(lián)合2個或更多的藥物以控制血壓達(dá)標(biāo)已有的證據(jù)顯示，降低血壓對延緩腎臟損害進(jìn)展有益。使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑(無論是ARB還是ACEI)可額外獲益腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑應(yīng)作為聯(lián)合治療的常規(guī)組分，并且當(dāng)單藥治療可充分控制血壓時，是首選藥物體位性低血壓的發(fā)生率增加，應(yīng)測量直立位血壓Box14

64并發(fā)癥視網(wǎng)膜病腎病神經(jīng)病變危險因子大血管病變控制血糖控制血壓控制血壓調(diào)整血脂控制血糖戒煙阿司匹林治療糖尿病

65血脂治療糖尿病患者合并CHD生活方式改變有利于患者血脂指標(biāo)的改善對40歲以上成人，無論治療前LDL-C的水平如何，他汀治療應(yīng)減低LDL-C達(dá)30-40％使用大劑量他汀使患者的LDL-C達(dá)到70mg/dl（1.8mmol/L)是可選目標(biāo)我國80mg/dl（2.1mmol/L）DiabetesCare2006,29(Suppl1)S4-S42

66糖尿病患者無CHDLDL-C達(dá)到100mg/dl(2.6mmol/L)年齡大于40歲使用他汀使LDL下降30-40%以上年齡小于40歲，但有其它心血管高危因素的患者，生活方式調(diào)整，若未達(dá)標(biāo)，使用藥物治療

67血脂治療TG<1.5mmol/L;HDL-C>1.0mg/dl(男性)>1.1mg/dl，(女性)為控制目標(biāo)對于LDL-C接近正常的低HDL-C水平的患者，貝特類藥物減少心血管事件TG大于4.5mmol/L,首選使用降低甘油三酯治療

682型糖尿病代謝控制目標(biāo)（西太地區(qū)2002年標(biāo)準(zhǔn)）血漿葡萄糖HbAlc*血壓體塊指數(shù)(BMI)總膽固醇HDL-C甘油三酯LDL-Cmmol/l%mmHgkg/m2mmol/lmmol/lmmol/lmmol/l空腹:非空腹:理想4.4-6.14.4-8.0<6.5<130/80M<25F<24<4.5>1.0<1.5<2.5一般≤7.0≤10.06.5-7.5>130/80<140/90M<27F<26≥4.51.1-0.9<2.22.5-4.0差>7.0>10.0>7.5>140/90M≥27F≥26≥6.0<0.9≥2.2>4.0