總論-藥效

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PHARMACOLOGYQPLI什么是藥理學(xué)？藥理學(xué)研究什么？藥理學(xué)研究和學(xué)習(xí)的意義是什么？怎樣學(xué)好藥理學(xué)？

1PharmacologyQPLI藥物drug,medicine能影響機(jī)體生理功能及病理狀態(tài)并用于治療、診斷和預(yù)防疾病的化學(xué)物質(zhì)

2PharmacologyQPLI基礎(chǔ)學(xué)科臨床學(xué)科醫(yī)學(xué)藥學(xué)藥理學(xué)藥理學(xué)是研究藥物與機(jī)體相互作用及作用規(guī)律的科學(xué)

3PharmacologyQPLI研究?jī)?nèi)容藥效學(xué)藥物機(jī)體藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)pharmacodynamics藥動(dòng)學(xué)pharmacokinetics影響藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的因素

4PHARMACOLOGYQPLI為什么要學(xué)習(xí)藥理學(xué)？闡明藥物的生物效應(yīng)與作用機(jī)制，為合理用藥提供依據(jù)為開發(fā)新藥及老藥新用提供線索以藥物作為分子探針，研究生命過程的基本規(guī)律

5PHARMACOLOGYQPLI研究階段與方法基礎(chǔ)藥理學(xué)一般藥理學(xué)整體動(dòng)物離體器官、組織、細(xì)胞、分子實(shí)驗(yàn)治療學(xué)藥物的治療作用與毒副作用原發(fā)性疾病模型病理模型制備臨床藥理學(xué)

6PHARMACOLOGYQPLI研究手段實(shí)驗(yàn)性科學(xué)整體與離體器官功能檢測(cè)法生物檢定法形態(tài)學(xué)方法電生理方法行為方法生化方法分子生物學(xué)方法

7PHARMACOLOGYQPLI發(fā)展簡(jiǎn)史經(jīng)驗(yàn)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)近現(xiàn)代藥理學(xué)（數(shù)千年）（18世紀(jì)）（19世紀(jì)起）天然藥物活性成分人工合成藥器官藥理學(xué)受體理論化學(xué)合成新藥藥理分支學(xué)科新型藥物Galen《神農(nóng)本草經(jīng)》《新修本草》《本草綱目》

8PHARMACOLOGYQPLI

9PHARMACOLOGYQPLI對(duì)藥理學(xué)發(fā)展有突出貢獻(xiàn)的人R.Buchheim(德國(guó)，1820-1879)第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室,第一本藥理教科書,世界上第一位藥理學(xué)教授其學(xué)生O.Schmiedeberg(1838-1921)發(fā)展了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)，建立了器官藥理學(xué)Laugley(英，1878）與Ehrlich提出受體概念Clark（1926）受體占領(lǐng)學(xué)說Sutherland（1965）cAMP，secondmessenger

10PHARMACOLOGYQPLI新藥研究臨床前研究臨床研究售后調(diào)研

11PHARMACOLOGYQPLI臨床研究（臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)）Ⅰ期:初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)（20-30例）觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)Ⅱ期:隨機(jī)雙盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)（≥100例）初步評(píng)價(jià)新藥有效性及安全性Ⅲ期:擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)（≥300例）進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性、安全性Ⅳ期:新藥上市后監(jiān)測(cè)(售后調(diào)研)（＞2000例）在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)

12PharmacologyQPLI新藥臨床試驗(yàn)分四期進(jìn)行Themodelofresearchinganddevelopinganoveldrugintoclinic.Someoftherequirementsmaybedifferentfordrugsusedinlife-threateningdiseases.Ithasbeenreportedthatthedevelopmentofasinglenewdrugcosts2to10years,inaverage5.6years.

13PHARMACOLOGYQPLI經(jīng)典藥理學(xué)參考書

14PHARMACOLOGYQPLI南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系國(guó)家級(jí)重點(diǎn)學(xué)科國(guó)內(nèi)最早的碩士點(diǎn)、博士點(diǎn)在國(guó)內(nèi)的藥理學(xué)研究領(lǐng)域居領(lǐng)先地位畢業(yè)研究生在海內(nèi)外身居要職、享有盛譽(yù)畢業(yè)研究生就業(yè)渠道寬

15PHARMACOLOGYQPLI總論：掌握基本概念熟悉影響藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的因素與機(jī)制各論：掌握代表藥的作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)熟悉常用藥物的名稱、特點(diǎn)WhyWhatWhich如何學(xué)好藥理學(xué)？

16PharmacologyQPLI藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)pharmacodynamics

17PHARMACOLOGYQPLI藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)--研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制藥物的基本作用量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制

18PHARMACOLOGYQPLI藥物的基本作用藥物作用(action)-藥物與機(jī)體細(xì)胞靶部位間的初始作用(因)有特異性直接作用與間接作用藥理效應(yīng)(effect)-機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)(果)有選擇性機(jī)體器官原有功能水平的改變-功能的提高：興奮、亢進(jìn)-功能的降低：抑制、麻痹、衰竭

19PHARMACOLOGYQPLI靶點(diǎn)結(jié)合藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化

20藥物與靶點(diǎn)的作用、效應(yīng)與治療用途示意圖藥物靶點(diǎn)（target）作用性質(zhì)治療用途機(jī)體功能的提高或降低效應(yīng)作用位點(diǎn)生理功能、生化反應(yīng)改變藥物與靶點(diǎn)的作用（位點(diǎn)、性質(zhì)）決定其效應(yīng)。藥物分類的主要依據(jù)是藥理效應(yīng)的基本類型及其選擇性

21PHARMACOLOGYQPLI特異性與選擇性特異性(specificity)-與藥物的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)等有關(guān),影響藥物的作用選擇性(selectivity)-在一定劑量下,只影響某一(些)組織、器官(細(xì)胞、受體…)的某一(些)功能,影響藥理效應(yīng)針對(duì)性,廣譜與窄譜特異性與選擇性不一定平行選擇性是相對(duì)的,受劑量影響

22PHARMACOLOGYQPLI藥理作用的二重性治療作用、治療效果（療效）(therapeuticaction,therapeuticeffect)-符合用藥目的,能達(dá)到防治疾病效果的作用不良反應(yīng)(adversereaction)-不符合用藥目的,甚至給病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)藥源性疾病

23PHARMACOLOGYQPLI治療作用對(duì)因治療(治本)消除原發(fā)病因補(bǔ)充(替代)治療基因治療對(duì)癥治療(治標(biāo))改善癥狀用藥原則：急則治標(biāo),緩則治本標(biāo)本兼治

24PHARMACOLOGYQPLI不良反應(yīng)副反應(yīng)（sidereaction)毒性反應(yīng)(toxicreaction)后遺效應(yīng)(residualeffect)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)繼發(fā)反應(yīng)依賴性

25PHARMACOLOGYQPLI副反應(yīng)(sidereaction)治療劑量下出現(xiàn)，為藥物的固有反應(yīng)多較輕微，多為可恢復(fù)的功能性變化與藥物的選擇性有關(guān)可預(yù)知、可避免、可糾正

26PHARMACOLOGYQPLI毒性反應(yīng)(toxicreaction)藥物劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的危害性反應(yīng)可預(yù)知，可避免，難糾正急性毒性-多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)慢性毒性-常損害肝、腎、造血器官、內(nèi)分泌三致（癌、畸、突變）小心，是藥三分毒！

27PHARMACOLOGYQPLI后遺效應(yīng)(residualeffect)停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)短暫或持久你曾用過什么藥？？

28PHARMACOLOGYQPLI變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)反應(yīng)與劑量無關(guān)，與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，用藥理性拮抗藥解救無效常見于過敏體質(zhì)病人致敏源：藥物本身、藥物代謝物、制劑中的雜質(zhì)等反應(yīng)類型多樣損害類型：全身反應(yīng)（休克等）、皮膚、肝腎損害、骨髓造血系統(tǒng)

29PHARMACOLOGYQPLI停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)長(zhǎng)期用藥時(shí)突然停藥出現(xiàn)的原有疾病加劇又稱反跳現(xiàn)象(reboundreaction)

30PHARMACOLOGYQPLI特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)少數(shù)病人對(duì)藥物特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)與反應(yīng)強(qiáng)度異常-反應(yīng)與藥物固有藥理作用及毒性作用一致-反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)-拮抗藥救治有效-與遺傳異常有關(guān)

31PHARMACOLOGYQPLI繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction)繼發(fā)于藥物治療之后的有害反應(yīng)二重感染

32PHARMACOLOGYQPLI依賴性(dependance)精神依賴性軀體（生理）依賴性戒斷綜合癥

33藥源性疾病因用藥引起的新的疾病PHARMACOLOGYQPLI

34PHARMACOLOGYQPLI不良反應(yīng)與藥物濃度關(guān)系示意圖sidereactiontoxicreactionaftereffectwithdrawalreactionallergicreactionidiosyncrasywithdrawalMECMTCdrugconcentrationtime

35PHARMACOLOGYQPLI藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)--研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制藥物的基本作用量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制

36PHARMACOLOGYQPLI量效關(guān)系dose-effectrelationship藥物的藥理效應(yīng)隨劑量或血藥濃度變化的關(guān)系量效曲線量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)效能與效價(jià)強(qiáng)度安全性評(píng)價(jià)

37PHARMACOLOGYQPLI量反應(yīng)gradedresponse-藥理效應(yīng)為連續(xù)增減的量變最小有效量(閾劑量)最大效應(yīng)(效能efficacy)半最大效應(yīng)量(ED50、EC50）效價(jià)強(qiáng)度(potency)個(gè)體差異斜率

38PHARMACOLOGYQPLIA：橫坐標(biāo)為藥物濃度；B：橫坐標(biāo)為藥物對(duì)數(shù)濃度；E：效應(yīng)

39PHARMACOLOGYQPLIEmaxpD2pD2Emax

40PHARMACOLOGYQPLI效價(jià)強(qiáng)度

41PHARMACOLOGYQPLI質(zhì)反應(yīng)quantalresponse-藥理效應(yīng)為全或無、陽性或陰性的質(zhì)變效應(yīng)為多個(gè)動(dòng)物反應(yīng)陽性率半數(shù)有效量(ED50)與半數(shù)致死量(LD50)

42PHARMACOLOGYQPLIa.頻數(shù)分布曲線b.累加量效曲線

43PHARMACOLOGYQPLI

44PHARMACOLOGYQPLI藥物安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)LD50/ED50安全范圍(marginofsafety)LD5/ED95LD1/ED99

45PHARMACOLOGYQPLI

46PHARMACOLOGYQPLI構(gòu)效關(guān)系structureactivityrelationship

47PHARMACOLOGYQPLI藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)--研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制藥物的基本作用量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制

48PHARMACOLOGYQPLI藥物作用機(jī)制藥物有哪些靶點(diǎn)？如何與靶點(diǎn)相互作用？作用于受體對(duì)酶的影響作用于離子通道影響基因表達(dá)影響免疫機(jī)制理化反應(yīng)參與或干擾細(xì)胞代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)非特異性作用

49PharmacologyQPLI藥物與受體

50PHARMACOLOGYQPLI受體的概念受體是存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中的微量生物活性物質(zhì),并與之結(jié)合，通過激活中介的信息放大系統(tǒng),觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)

51PHARMACOLOGYQPLI受體的特性具內(nèi)源性配體(ligand)如自身活性物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、激素等，受體與配體有親和力與配體的結(jié)合有高度靈敏性、特異性、選擇性、可逆性、競(jìng)爭(zhēng)性飽和性最大、合容量、競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合多樣性配體結(jié)合區(qū)（受點(diǎn)）

52PHARMACOLOGYQPLI藥物與受體相互作用的學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說速率學(xué)說二態(tài)模型學(xué)說

53PHARMACOLOGYQPLI受體與藥物的相互作用藥物（外源性配體）與受體的相互作用符合質(zhì)量作用定律親和力（affinity）內(nèi)在活性（intrinsicactivity）

54PHARMACOLOGYQPLI親和力與內(nèi)在活性親和力：藥物與受體結(jié)合的能力KD平衡解離常數(shù)，與親和力成反比pD2親和力指數(shù)，與親和力成正比內(nèi)在活性（α）：藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力，0≤α≤1

55PHARMACOLOGYQPLI作用于受體的藥物分類激動(dòng)藥有親和力，有內(nèi)在活性完全激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥反向激動(dòng)藥拮抗藥有親和力，無內(nèi)在活性競(jìng)爭(zhēng)性拮抗非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗

56PHARMACOLOGYQPLI激動(dòng)藥agonist完全激動(dòng)藥：既有親和力又有內(nèi)在活性（α=1）部分激動(dòng)藥：有親和力，內(nèi)在活性不高（α＜1）具有激動(dòng)藥和拮抗藥的雙重特性反向激動(dòng)藥引起與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)

57PHARMACOLOGYQPLI拮抗藥有親和力，無內(nèi)在活性（α=0）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗

58PHARMACOLOGYQPLI競(jìng)爭(zhēng)性拮抗降低激動(dòng)藥與受體的親和力，不影響激動(dòng)藥內(nèi)在活性，使激動(dòng)藥量效曲線平行右移，最大效應(yīng)不變與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同受體，效應(yīng)取決于兩者的濃度與親和力可逆性拮抗參數(shù)pA2，與拮抗作用強(qiáng)度成正比-使激動(dòng)藥濃度增加到原來濃度2倍時(shí)才能引起原濃度反應(yīng)水平的拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值

59PHARMACOLOGYQPLI非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗使激動(dòng)藥親和力及內(nèi)在活性均降低；使激動(dòng)藥量效曲線右移，最大效應(yīng)壓低與受體結(jié)合牢固，分解慢或不可逆；或改變受體構(gòu)型；或從不同環(huán)節(jié)影響受體的效應(yīng)減活指數(shù)pA2’

60PHARMACOLOGYQPLI

61PHARMACOLOGYQPLI根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說，藥物和受體的相互作用遵從質(zhì)量作用定律DR+DREKD[D][DR][R]達(dá)到平衡時(shí)，解離常數(shù)KD為：=K1K2=受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)

62PHARMACOLOGYQPLI設(shè)受體總數(shù)為RT，則RT=[R]+[DR]，代入上式KD+[D]KDKD+[D][DR][D][DR][RT][D]([RT-[DR])整理得：=[DR]=[AR]=E,則RT=Emax[RT][D]EEmax==

63PharmacologyQPLIKD反映D與R的親和力，令pD2=-logKDpD2值：產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的激動(dòng)劑的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)（EC50的負(fù)對(duì)數(shù)）其大小與親和力的高低呈正變關(guān)系EEmax[DR][RT]KD+[D][D]==當(dāng)[D]=0時(shí)，E=0；當(dāng)[D]??KD時(shí)，趨近于100%，E=Emax當(dāng)=50%時(shí)，即EC50時(shí)，KD=[D][DR][RT][DR][RT]

64PHARMACOLOGYQPLIComparisonofdrugs’affinityandintrinsicactivityindose-responsecurves.Forfig.(A):drugs’affinity:X>Y>Z,andintrinsicactivity：X=Y=Z.Forfig.(B):drugs’affinity:A=B=C,andintrinsicactivity：A>B>C.

65PHARMACOLOGYQPLI藥物親和力相等時(shí)，內(nèi)在活性決定其效能的高低藥物內(nèi)在活性相等時(shí)，親和力決定其效價(jià)的大小

66PHARMACOLOGYQPLI受體類型門控離子通道受體(N、GABA…）G-蛋白偶聯(lián)受體（β、α、M、DA…）具酪氨酸激酶活性的受體（IGF、PDGF…）細(xì)胞內(nèi)受體（T4、GCS…）

67PHARMACOLOGYQPLI

68PHARMACOLOGYQPLI

69PHARMACOLOGYQPLI

70PHARMACOLOGYQPLI

71PHARMACOLOGYQPLI第二信使環(huán)磷腺苷（cAMP）環(huán)磷鳥苷（cGMP）肌醇磷脂（phosphatidylinositol）二?；视停―AG）4,5-三磷酸肌醇(IP3)鈣離子([Ca2+]i)花生四烯酸/白三烯系統(tǒng)(AA/LTS)一氧化氮(NO)、一氧化碳（CO）

72PHARMACOLOGYQPLIReceptorsandtheirsignaltransductionpathwayduringthecellbiologicalresponses.Extracellularsignals,orfirstmessengers,producebiologicalresponsesinacellthroughaseriesofintracellularevents.Manyofthemactivatetheirsecond(andthird)messengers’pathwaysresultinginthedifferentenzymesactivations.Cellnuclearhormonereceptorregulatestheexpressionofgenestoproducetheireffects

73PHARMACOLOGYQPLI受體的調(diào)節(jié)脫敏（desensitization）與耐受性（tolerance)特異性脫敏非特異性脫敏增敏（hypersensitization）上調(diào)（up-regulation）下調(diào)（down-regulation)

74PHARMACOLOGYQPLI二態(tài)、三態(tài)模型與作用于受體的藥物分類R*RR**激動(dòng)藥反向激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥拮抗藥RR*R**R*R**依據(jù)藥物與下述受體親和力大??！激動(dòng)藥:LLLR*RLR*LRR**LR**L

75PHARMACOLOGYQPLI要點(diǎn)回顧：藥物的基本作用及作用的兩重性藥物的常見不良反應(yīng)及各自特點(diǎn)量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量效曲線的特點(diǎn)及意義效能、效價(jià)強(qiáng)度、ED50和治療指數(shù)的意義如何用親和力及內(nèi)在活性區(qū)分激動(dòng)藥、拮抗藥、部分激動(dòng)藥6.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的特點(diǎn)