皮-質(zhì)-醇-增-多-癥講義

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皮質(zhì)醇增多癥

1腎上腺大體形態(tài):腎上腺位于兩側(cè)腎臟上極，左右各一，右側(cè)扁平為三角形，左側(cè)半月形；由皮質(zhì)和髓質(zhì)組成。腎上腺皮質(zhì)按細(xì)胞形態(tài)分三層：小球帶：鹽皮質(zhì)激素－醛固酮－電介質(zhì)束狀帶：糖皮質(zhì)激素－皮質(zhì)醇－糖、蛋白質(zhì)（節(jié)律變化）網(wǎng)狀帶：性激素－維持第二性征和正常性功能

2概念皮質(zhì)醇增多癥(hypercortisolism)又稱為庫(kù)欣綜合征(Cushing‘ssyndrome)，是最常見(jiàn)的腎上腺疾病，系由多種原因引起腎上腺皮質(zhì)分泌過(guò)量的皮質(zhì)醇所致最多見(jiàn)臨床類型為垂體ACTH分泌過(guò)多引起的庫(kù)欣病(Cushingdisease)主要臨床表現(xiàn)有滿月臉、多血質(zhì)外貌，向心性肥胖、皮膚紫紋、痤瘡，糖尿病傾向，高血壓，骨質(zhì)疏松等

3一、病因?qū)W分類ACTH依賴性Cushing綜合征：垂體或垂體以外的組織分泌過(guò)量ACTH，雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生并分泌過(guò)量皮質(zhì)醇，皮質(zhì)醇的分泌過(guò)多是繼發(fā)的（Cushing病，異位ACTH綜合征）ACTH非依賴性Cushing綜合征：指腎上腺皮質(zhì)腫瘤性生長(zhǎng)，自主地分泌過(guò)量皮質(zhì)醇（腎上腺皮質(zhì)腺瘤和腺癌、不依賴ACTH的腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)樣增生）

4各型的病因、發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn)Cushing病，最常見(jiàn)，約占70％，女>男，⑴垂體ACTH腺瘤：多為微腺瘤，僅10%～20%為大腺瘤。手術(shù)摘除腺瘤，多可治愈，少數(shù)復(fù)發(fā)。ACTH腺瘤并非完全自主性，大劑量DXM可抑制。極個(gè)別的垂體ACTH瘤為惡性腺癌，可向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移⑵垂體ACTH細(xì)胞增生：可為彌漫性、簇狀或形成多個(gè)結(jié)節(jié)，可在增生的基礎(chǔ)上形成腺瘤。增生的原因可能有：下丘腦CRH分泌過(guò)多；異位CRH分泌腫瘤等引起

5各型的病因、發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn)異位ACTH綜合征：<10%,垂體以外的腫瘤分泌ACTH而發(fā)病。肺癌(約50％)，胸腺瘤、胰島腫瘤、支氣管類癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤等，臨床分為：⑴緩慢發(fā)展型，原發(fā)腫瘤惡性度低(隱性)，常有典型的庫(kù)欣綜合征表現(xiàn)⑵迅速進(jìn)展型，原發(fā)腫瘤惡性度高(顯性)，病情進(jìn)展快、常無(wú)典型的庫(kù)欣綜合征表現(xiàn)，而表現(xiàn)為消瘦、乏力、食減、低鉀，高血壓，色素沉著，糖尿病等

6各型的病因、發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn)腎上腺皮質(zhì)腫瘤：自主性分泌皮質(zhì)醇，CRH及ACTH細(xì)胞處于抑制狀態(tài)，瘤外腎上腺組織呈萎縮狀態(tài)皮質(zhì)腺瘤15-20％，男性較多，直徑2-4cm，重10～40g，園形或橢園形，有完整包膜。腺瘤多為單個(gè)，兩側(cè)機(jī)率相等腺癌5%，病重，進(jìn)展快，直徑6～10cm以上，多>100g，形狀不規(guī)則，分葉狀，常出血、壞死及囊性變，與臨近臟器粘連或廣泛浸潤(rùn)，可早期轉(zhuǎn)移。（癥狀重）

7各型的病因、發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn)腎上腺皮質(zhì)腫瘤：自主性分泌皮質(zhì)醇，CRH及ACTH細(xì)胞處于抑制狀態(tài)，瘤外腎上腺組織呈萎縮狀態(tài)皮質(zhì)腺瘤15-20％，男性較多，直徑2-4cm，重10～40g，園形或橢園形，有完整包膜。腺瘤多為單個(gè)，兩側(cè)機(jī)率相等腺癌5%，病重，進(jìn)展快，直徑6～10cm以上，多>100g，形狀不規(guī)則，分葉狀，常出血、壞死及囊性變，與臨近臟器粘連或廣泛浸潤(rùn)，可早期轉(zhuǎn)移。（癥狀重）

8各型的病因、發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn)腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)樣增生1、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)性發(fā)育不良：又稱Meador綜合征，青少年發(fā)病，常為家族性。腎上腺皮質(zhì)總重量不大，有多個(gè)小結(jié)節(jié)。皮質(zhì)醇分泌過(guò)量，大劑量地塞米松不能將其抑制，血ACTH不高。病因不清，可能⑴遺傳，⑵自身免疫Carney綜合征：染色體2p11突變，皮膚、乳腺、心房黏液瘤睪丸、垂體腫瘤，外周神經(jīng)鞘瘤，皮膚多發(fā)性斑點(diǎn)色素沉著

9各型的病因、發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn)腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)樣增生2、腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生：(腺瘤樣增生)。為雙側(cè)性，體積可大于腺瘤，多個(gè)結(jié)節(jié)融合在一起。病因不清，可能系腎上腺皮質(zhì)在增生的基礎(chǔ)上形成結(jié)節(jié)，起因于ACTH過(guò)量分泌。結(jié)節(jié)有自主性，垂體ACTH被抑制，外源性糖皮質(zhì)激素難以抑制其皮質(zhì)醇分泌長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素或酒精飲料可引起類似庫(kù)欣綜合征表現(xiàn)，稱為類庫(kù)欣綜合征

10二、病理生理與臨床表現(xiàn)１、脂代謝障礙：向心性肥胖，面如滿月，紅潤(rùn)多脂，頸部水牛背、鎖骨上窩脂肪墊，懸垂腹，四肢相對(duì)瘦細(xì)。少數(shù)呈均勻性肥胖，尤其兒童。向心性肥胖的原因：皮質(zhì)醇促進(jìn)脂肪分解，抑制脂肪合成——四肢(對(duì)皮質(zhì)醇敏感)脂肪分解，皮下脂肪減少，加之肌肉萎縮——四肢瘦細(xì)；皮質(zhì)醇抑制葡萄糖利用，促進(jìn)糖異生使血糖增高——胰島素分泌增加——促進(jìn)脂肪合成——面部和軀干(對(duì)胰島素敏感)脂肪合成占優(yōu)，形成肥胖

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15病理生理與臨床表現(xiàn)４、高血壓和低血鉀：皮質(zhì)醇潴鈉排鉀是高血壓低血鉀的主要原因，有時(shí)脫氧皮質(zhì)酮及皮質(zhì)酮等弱鹽皮質(zhì)激素分泌增加，使機(jī)體總鈉量顯著增加，血容量擴(kuò)張，血壓上升并有輕度水腫。尿鉀排量增加，致低血鉀和高尿鉀，氫鉀交換及氫離子的排泄增加致堿中毒高血壓程度與病情輕重、病程長(zhǎng)短成正比，一般低血鉀和堿中毒的程度較輕，明顯低鉀低氯性堿中毒，常提示腎上腺癌、重癥增生或異位ACTH綜合征

16病理生理與臨床表現(xiàn)５、生長(zhǎng)發(fā)育障礙：過(guò)量皮質(zhì)醇抑制生長(zhǎng)激素的分泌及其作用，抑制性腺發(fā)育，而嚴(yán)重影響生長(zhǎng)發(fā)育。少年兒童庫(kù)欣綜合征患者，生長(zhǎng)停滯，青春期延遲

17病理生理與臨床表現(xiàn)６、性腺功能紊亂：高皮質(zhì)醇血癥直接影響性腺，并抑制下丘腦－垂體前葉促性腺激素分泌——性腺功能低下女性：月經(jīng)紊亂，繼發(fā)閉經(jīng)，多有不孕男性：睪丸小而軟，性征減少，性欲減退，陽(yáng)萎及前列腺縮小，而背部及四肢體毛卻增多腎上腺弱雄激素分泌增加——病人多毛、皮脂增多、痤瘡，女子男性化(腎上腺皮質(zhì)腺瘤除外)

18病理生理與臨床表現(xiàn)７、精神癥狀：約2/3病人有精神癥狀，一般較輕，表現(xiàn)為欣快感、失眠、注意力不集中、情緒不穩(wěn)定、煩躁易怒、焦慮、抑郁等。重者可出現(xiàn)類偏狂、精神分裂癥或憂郁癥等８、對(duì)感染的抵抗力減弱：由于免疫力低下，易有各種感染，如皮膚毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癬乃至體癬等?；颊吒腥就灰卓刂?，易發(fā)展為敗血癥和毒血癥

19病理生理與臨床表現(xiàn)９、高尿鈣和腎結(jié)石：骨鈣動(dòng)員，大量鈣離子進(jìn)入血液后從尿中排出，尿鈣增高，易出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石10、其他：皮質(zhì)醇可刺激骨髓——紅細(xì)胞生成增多——多血質(zhì)及中性粒細(xì)胞增多。皮質(zhì)醇可使嗜酸粒細(xì)胞脫粒變性，增殖周期延長(zhǎng)，嗜酸粒細(xì)胞減少，單核和淋巴細(xì)胞也減少。少數(shù)病人可并發(fā)消化性潰瘍，消化道出血等

20病理生理與臨床表現(xiàn)庫(kù)欣綜合征臨床表現(xiàn)相似，以下特點(diǎn)可見(jiàn)于不同病因：迅速進(jìn)展型異位ACTH綜合征，常于典型庫(kù)欣綜合征出現(xiàn)之前即死亡，易于漏診。腎上腺皮質(zhì)腺癌有典型臨床表現(xiàn)，但雄激素水平高，女性可出現(xiàn)顯著男性化。少數(shù)患者皮質(zhì)醇水平及臨床表現(xiàn)時(shí)輕時(shí)重，時(shí)好時(shí)壞，呈周期性改變，稱為周期性庫(kù)欣綜合征，原因不清

21三、診斷和鑒別診斷診斷分二步：⑴確定是否為庫(kù)欣綜合征；⑵明確為何種庫(kù)欣綜合征典型臨床表現(xiàn)為診斷提供重要線索部分病人表現(xiàn)不典型，需與單純性肥胖、高血壓、糖尿病、多囊卵巢綜合征等相鑒別典型表現(xiàn)者，應(yīng)除外長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或飲酒精飲料引起的類庫(kù)欣綜合征

22診斷和鑒別診斷確定庫(kù)欣綜合征的實(shí)驗(yàn)室檢查：⑴血漿皮質(zhì)醇測(cè)定：可有血漿皮質(zhì)醇增高和晝夜節(jié)律消失，后者更有意義⑵24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測(cè)定(UFC)，對(duì)診斷有較大價(jià)值；24小時(shí)尿17-羥皮質(zhì)類固醇(17-OHCS)測(cè)定意義與UFC相似⑶小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：為確診所必需（過(guò)夜法和經(jīng)典）

23診斷和鑒別診斷庫(kù)欣綜合征病因診斷的實(shí)驗(yàn)室檢查：⑴大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：80％的庫(kù)欣病患者服藥第二日UFC可抑制到對(duì)照日的50％以下，腎上腺腫瘤一般不被抑制，異位ACTH綜合征病人大多數(shù)不被抑制，支氣管類癌例外⑵血ACTH測(cè)定：腎上腺皮質(zhì)腫瘤血ACTH水平低于正常；庫(kù)欣病及異位ACTH綜合征者血ACTH水平有不同程度的升高。

24診斷和鑒別診斷⑶甲吡酮（美替拉酮）試驗(yàn)：庫(kù)欣病有反應(yīng)，腎上腺腫瘤無(wú)反應(yīng)，異位ACTH綜合征部分有反應(yīng)，部分無(wú)反應(yīng)⑷CRF興奮試驗(yàn)：庫(kù)欣病為正常反應(yīng)或過(guò)度反應(yīng)，腎上腺腫瘤無(wú)反應(yīng)，異位ACTH綜合征無(wú)反應(yīng)，少數(shù)異位CRF者有反應(yīng)⑸ACTH興奮試驗(yàn)：庫(kù)欣病有反應(yīng)，高于正常，腺瘤半數(shù)有反應(yīng)，腺癌多無(wú)反應(yīng)，異位ACTH綜合征有反應(yīng)，少數(shù)無(wú)反應(yīng)

25診斷和鑒別診斷⑹靜脈導(dǎo)管分段采血測(cè)ACTH，對(duì)庫(kù)欣病和異位ACTH綜合征有鑒別意義⑺影像學(xué)檢查：腎上腺Ｂ超及CT掃描首選ＭＲＩ垂體腫瘤行蝶鞍CT薄層、冠狀位掃描有一定價(jià)　值，蝶鞍磁共振檢查優(yōu)于CT掃描疑異位ACTH綜合征者，常規(guī)行胸部Ｘ線片檢查，必要時(shí)胸部CT掃描

26診斷和鑒別診斷鑒別診斷肥胖癥：可有高血壓、IGT、月經(jīng)少或閉經(jīng)等，紫紋較細(xì)，小劑量DXM可抑制，節(jié)律正常酗酒并有肝損害者——假性Cushing綜合征，戒酒一周，生化異常即恢復(fù)抑郁癥可有生化改變，但無(wú)臨床表現(xiàn)

27四、治療庫(kù)欣?、沤?jīng)蝶竇垂體微腺瘤切除術(shù)，首選，多可治愈，復(fù)發(fā)者可再次手術(shù)或選用其他治療方法。本法創(chuàng)傷小，并發(fā)癥較少⑵腎上腺切除術(shù)，為經(jīng)典方法。早期國(guó)外多采用雙側(cè)腎上腺全切術(shù)，我國(guó)多采用一側(cè)腎上腺全切，另一側(cè)腎上腺大部分切除。缺點(diǎn)：術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能低下或庫(kù)欣病復(fù)發(fā)，部分病人發(fā)生Nelson’s綜合征（見(jiàn)于增生）

28治療⑶垂體放射治療，為輔助治療。兒童可以首選，缺點(diǎn)：垂體功能不全腎上腺手術(shù)后行垂體放療，可提高緩解率及較少Nelson’s綜合征的發(fā)生⑷大腺瘤：開(kāi)顱，經(jīng)額手術(shù)⑸PRL升高者，可試行溴隱亭等藥物治療⑹無(wú)效者，藥物化療或腎上腺全切后替代治療

29治療腎上腺皮質(zhì)腺瘤：手術(shù)切除腺瘤，可治愈。術(shù)后需補(bǔ)充小劑量糖皮質(zhì)激素，半年至一年內(nèi)逐漸減量至停藥腎上腺皮質(zhì)腺癌：盡可能早期手術(shù)，未能根治或已有轉(zhuǎn)移者藥物治療，減少腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，藥物首選O,P-DDD（米托坦）

30治療異位ACTH綜合征：治療原發(fā)癌瘤，手術(shù)、放療或化療。如能根治，可治愈；不能根治，用腎上腺皮質(zhì)激素合成阻滯藥或手術(shù)切除腎上腺，以緩解高皮質(zhì)血癥不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺增生：雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后激素替代治療藥物治療，亦為輔助治療。用于手術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)后療效不滿意時(shí)暫時(shí)緩解病情

31藥物治療藥物有兩類，一類針對(duì)腎上腺皮質(zhì)，抑制皮質(zhì)醇合成中的若干酶而減少皮質(zhì)醇的合成，主要有：雙氯苯三氯乙烷(米托坦，O,P-DDD):對(duì)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞有直接破壞作用，可使腎上腺束狀帶及網(wǎng)狀帶萎縮、出血、細(xì)胞壞死，作用持久。每日6～10g，分3～4次服，開(kāi)始可每日2～6克，分次服。副作用有胃腸道反應(yīng)，頭暈、頭痛、皮疹等

32藥物治療氨基導(dǎo)眠能(aminoglutethamide，氨魯米特):抑制膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)樵邢┐纪?，從而抑制皮質(zhì)激素合成。每日用量0.75～1.0g，分次口服，副作用輕度頭痛、頭暈、嗜睡、皮疹甲吡酮(metyrapone，SU4885，美替拉酮)：抑制腎上腺皮質(zhì)11β-羥化酶，而抑制皮質(zhì)醇生物合成。每日2～6g，分次口服，副作用輕微

33藥物治療酮康唑(ketoconazole)：使皮質(zhì)醇產(chǎn)生減少，每日0.2～1.0g,從小劑量開(kāi)始分次口服，可有惡心、發(fā)熱，肝功能受損等另一類藥物，針對(duì)下丘腦－垂體，影響神經(jīng)遞質(zhì)，主要有：賽庚啶(cyproheptadine)，每日24mg，分次口服溴隱亭(bromocryptine):適合于泌乳素升高者

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