他汀類藥物多效性研究進展

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1、他汀類藥物多效性研究進展【關(guān)鍵詞】他汀類藥物；多效性他汀類藥物為3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,臨床用于降低膽固醇。隨著人們對他汀類藥物的深入研究，他汀類藥物呈現(xiàn)出令人鼓舞的多效性，包括提高一氧化氮生物利用度、修復(fù)受損內(nèi)皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、穩(wěn)定動脈粥樣硬化（AS）斑塊、動員內(nèi)皮祖細胞、抑制心肌肥厚，抗心律失常〔1〕等。他汀類藥物的多效性作用機制可能與其降脂作用互不關(guān)聯(lián)。因為人們觀察到，在降脂作用尚未顯現(xiàn)時，他汀類的多效性作用已經(jīng)發(fā)生〔2〕。目前他汀類藥物的多效性已成為心血管領(lǐng)域爭論和探索的熱點，引起了臨床醫(yī)師及科研工作者的廣泛關(guān)注。　　1他汀類藥物的抗炎作用臨床研究

2、資料顯示他汀類藥物能夠明顯降低患者的多種炎癥介質(zhì)〔3〕，抑制炎癥細胞因子、趨化因子和黏附分子的表達，降低C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平。在REVERSAL試驗中阿托伐他汀比普伐他汀具有更強的降低CRP的作用〔4〕。新近發(fā)表的TARA〔5〕研究表明，阿托伐他汀治療6個月后病變活躍積分(DAS28)顯著改善，CRP及ESR指標亦有顯著改善。大量臨床研究提示他汀類藥物有獨特的抗炎作用。其抗炎作用機制包括減弱炎癥細胞向斑塊內(nèi)趨化和聚集、抑制巨噬細胞可溶性細胞間黏附分子及金屬蛋白酶的表達等，其中減少巨噬細胞和白細胞介素6(IL6)合成是主要機制。他汀類藥物的抗炎作用是降低促炎細胞因子的產(chǎn)生，基礎(chǔ)研究

3、這方面的證據(jù)很多。Bellosta等〔6〕體外細胞培養(yǎng)巨噬細胞發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀可明顯抑制MMP9(明膠酶B)的活性，并呈劑量依賴性，但是這種作用可被加入的MVA逆轉(zhuǎn)，因此認為他汀類藥物并未直接阻斷巨噬細胞蛋白酶的分泌，而也是通過抑制VMA的合成所介導(dǎo)的。目前不少研究結(jié)果提示他汀類藥物的抗炎作用與免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀能抑制γ干擾素（IFNγ）導(dǎo)致的許多細胞類型的主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ(MHCⅡ)分子的表達〔7〕，提示他汀類的免疫調(diào)節(jié)作用局限于需要IFNγ協(xié)同刺激的抗原遞呈細胞，而持續(xù)表達MHCⅡ的抗原遞呈細胞不受影響。另有證據(jù)顯示，他汀類藥物抑制T淋

4、巴細胞的活化、增殖〔8〕?！　?他汀類藥物改善內(nèi)皮細胞的作用引起AS的各種物質(zhì)都可以引起內(nèi)皮細胞的損傷，這些物質(zhì)包括氧化型的低密度脂蛋白（oxLDL）、超氧化物陰離子（O2）等；同時心臟經(jīng)歷了缺血再灌注（I/R）后，缺血局部舒血管因子如一氧化氮（NO）和前列腺素（PG）減少，縮血管因子如內(nèi)皮素（ET）及血栓素A2(TXA2)增多，均會導(dǎo)致內(nèi)皮細胞形態(tài)和功能發(fā)生異常。他汀類藥物可改善血管內(nèi)皮功能〔9〕。內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）也參與了保護內(nèi)皮細胞的正常功能。eNOS可以產(chǎn)生NO，對內(nèi)皮起保護作用。他汀類藥物通過增加eNOSmRNA表達和/或增強eNOS的活性，從而使NO增多〔10〕。M

5、VA使eNOSmRNA表達不穩(wěn)定，他汀類藥物通過抑制脂代謝重要的中間產(chǎn)物甲羥戊酸的形成，可使eNOSmRNA表達增多〔11〕；同時他汀類藥物也能通過抑制類異戊二烯如焦磷酸香葉酯（geranylgeranylpyrophosphate，GGPP）的合成，抑制RhoGTPase的活性，增加eNOSmRNA表達〔12〕。近來研究顯示，在內(nèi)皮細胞膜穴樣內(nèi)陷商表達的caveolin1、細胞內(nèi)的熱休克蛋白（Hsp90）參與他汀類藥物影響eNOS的調(diào)節(jié)機制〔13〕。他汀類藥物可以使caveolin1的含量減少，增加Hsp90的水平。Caveolin1和eNOS結(jié)合抑制了它的活性，而HSP90是eNO

6、S的分子伴侶，可以延長eNOS的活性。他汀類藥物也可以通過提高循環(huán)中的內(nèi)皮祖細胞（EPCs）的水平，加速其向內(nèi)皮損傷部位的遷移，從而加快了損傷內(nèi)皮的修復(fù)〔14〕。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路和RhoA蛋白也涉及到他汀類藥物對eNOS的調(diào)節(jié)中。他汀類藥物能在1h內(nèi)激活PI3K/Akt信號通路，該通路活化使絲氨酸殘基1177磷酸化，從而增加了eNOS的活性，對內(nèi)皮起保護作用〔15〕。Bell等〔16〕發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能激活I(lǐng)/R大鼠心肌的PI3K/Akt通路，保護I/R心肌，這種保護能被PI3K抑制劑拮抗，在eNOS敲除大鼠中這種保護作用不存在；VA是所有類異戊二

7、烯的前體，對RhoA蛋白的翻譯后修飾起關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)其活性。RhoA蛋白的異戊二烯化使其定位在細胞膜上活化RhoA，有活性的RhoA可以對eNOS活性起消極作用，研究顯示，他汀類藥物可以抑制RhoA蛋白的異戊二烯化和干擾其遷移到細胞膜上，從而提高eNOS的活性〔15〕。臨床研究表明，他汀類藥物可顯著改善高血壓患者動脈內(nèi)皮功能，與膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）水平的下降無相關(guān)性〔17〕?！　?