血液腫瘤樹突狀細(xì)胞的研究

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1、血液腫瘤樹突狀細(xì)胞的研究關(guān)鍵詞：樹突狀細(xì)胞血液腫瘤抗原呈遞免疫反應(yīng)　　摘　要　樹突狀細(xì)胞（DendriticCells，DC）是目前體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職抗原呈遞細(xì)胞，具有啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的功能。本文介紹DC在血液腫瘤中誘導(dǎo)的自身腫瘤殺傷活性、移植免疫、治療及預(yù)后等方面的研究?！　渫粻罴?xì)胞（DendriticCells,DC）是近年來(lái)倍受人們關(guān)注的專職抗原呈遞細(xì)胞（AntigenpresentingCells,APC），能攝取、加工及呈遞抗原，啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。DC于1973年首次由StEinman和Cohn發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)關(guān)于DC分化、發(fā)育及抗

2、腫瘤應(yīng)用尤其受到人們的關(guān)注。本文對(duì)血液腫瘤DC的研究作一綜述?！　?DC誘導(dǎo)的自身腫瘤殺傷活性　　Choudhury等[1]報(bào)道，慢性髓系白血?。–ML）慢性期患者外周血單個(gè)核細(xì)胞與細(xì)胞因子-粒單核細(xì)胞集落刺激因子（CM-CSF）、白介素4（IL-4）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）在體外共同孵育后，產(chǎn)生了形態(tài)學(xué)、免疫表型具有DC特征的細(xì)胞，熒光原位雜交（FISH）表明這些細(xì)胞中t（9；22）的存在，說(shuō)明它們來(lái)自白血病細(xì)胞。特異的體外測(cè)定DC的功能證實(shí)這些細(xì)胞具有潛在刺激淋巴細(xì)胞增殖的作用。體外產(chǎn)生的白血病DC刺激自體T細(xì)胞產(chǎn)生了強(qiáng)烈的抗白血病細(xì)胞的細(xì)胞毒活

3、性，但對(duì)主要組織相容性復(fù)合物（Majorhistopatibilityplex,MHC）匹配的正常異體骨髓細(xì)胞表現(xiàn)為低反應(yīng)。用DC刺激的自體T細(xì)胞抗CML靶細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，是體外單用IL-2培養(yǎng)擴(kuò)增的自體T細(xì)胞作用的4～6倍。DC刺激的T細(xì)胞也抑制CML克隆前體的生長(zhǎng)。這些結(jié)果表明，體外細(xì)胞因子誘導(dǎo)CML細(xì)胞向DC分化，這些DC具有明顯的T細(xì)胞刺激功能。體外產(chǎn)生的DC通過(guò)對(duì)白血病特異性抗原的有效傳遞產(chǎn)生抗白血病作用。Robinson等[2]報(bào)道，急性白血?。ˋL）細(xì)胞在上述細(xì)胞因子的作用下亦能向DC分化。作者用21例AL患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞與GM-CS

4、F、TNF-α共同孵育，15例細(xì)胞成活，其中12例可觀察到符合DC典型的形態(tài)學(xué)特征。流式細(xì)胞分析顯示，這些細(xì)胞有DC特異性抗原CD1a、CD83的表達(dá)，成熟DC還有HLA-DR、CD40、CD80、CD86的表達(dá)。9/12例中混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（MLR）測(cè)定，這些培養(yǎng)的細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗原呈遞功能，經(jīng)FISH分析證實(shí)，一些AML的DC起源于5q-及ph+白血病細(xì)胞，另外2例髓系和淋巴系雙表型白血病CD19持續(xù)異常表達(dá)。AML惡性轉(zhuǎn)變發(fā)生在多能干細(xì)胞水平，但是體內(nèi)隨后白血病細(xì)胞的分化被局限于某一細(xì)胞系、然而體外白血病克隆50%可自然向單核細(xì)胞、粒細(xì)胞成熟，另外在

5、細(xì)胞因子的作用下可進(jìn)一步終末細(xì)胞分化。該研究證實(shí)了AL原始細(xì)胞衍生的DC是惡性起源的，表明一種惡性細(xì)胞向具有潛在抗原呈遞能力的細(xì)胞轉(zhuǎn)變，這類細(xì)胞具有很強(qiáng)的呈遞腫瘤相關(guān)抗原的能力，因此可以用于誘導(dǎo)抗白血病免疫反應(yīng)。需指出的是，DC的白血病起源由以下證據(jù)支持：①在培養(yǎng)的外周血單個(gè)核細(xì)胞中白血病原始細(xì)胞占90%～98%，細(xì)胞數(shù)量在整個(gè)培養(yǎng)階段維持穩(wěn)定且具有恒定的高存活力；②在GM-CSF、TNF-α中培養(yǎng)后觀察到的DC占73%～92%，比在相同條件下正常祖細(xì)胞衍生的DC比例高；③AL單個(gè)核細(xì)胞生成的DC與正常DC前體行為不一致。體外來(lái)自12/15例AL所產(chǎn)生的潛

6、在抗原呈遞DC，這一發(fā)現(xiàn)提出的兩大重要問(wèn)題有待于進(jìn)一步研究：①一種早期干細(xì)胞表型是這種現(xiàn)象的先決條件嗎？AL與其它白血病的進(jìn)一步研究，需要確定是否如此，以及該現(xiàn)象的真正頻率和生物學(xué)重要性；②這種體外成熟能允許假定的白血病相關(guān)抗原更有效地呈遞到有適當(dāng)受體的細(xì)胞毒T細(xì)胞嗎？　　Choudhury等[3]報(bào)道，AML包括一組血及骨髓中原始髓細(xì)胞克隆積累的疾病，惡性細(xì)胞表現(xiàn)為髓細(xì)胞分化的變異程度及與許多特征性的細(xì)胞遺傳異常和基因重排有關(guān)，特殊的細(xì)胞遺傳變化通常與特殊疾病表型和臨床后果有關(guān)。正常多能造血干細(xì)胞與白血病克隆共存于骨髓。成功的抗白血病治療后，骨髓正常造血

7、干細(xì)胞的造血功能得以恢復(fù)，但大多數(shù)病例，緩解僅為暫時(shí)的。因此，對(duì)于大多數(shù)AML病人的治療上的挑戰(zhàn)就在于防止復(fù)發(fā)，以期達(dá)到長(zhǎng)期緩解。為此，Choudhury等[3]開展了體外誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化成DC的工作，并以此來(lái)刺激自體的抗白血病的T細(xì)胞反應(yīng)。他們?cè)隗w外用GM-CSF+IL-4聯(lián)合TNF-α或CD40配體（CD40L）產(chǎn)生DC，對(duì)象19例不同染色體異常的AML病人，除1例外均產(chǎn)生了DC的形態(tài)學(xué)表型特征及T細(xì)胞刺激特性，這些細(xì)胞高表達(dá)MHC-Ⅰ類、Ⅱ類抗原及共刺激分子CD86和ICAM-1。有3例通過(guò)FISH分析染色體異常。自體淋巴細(xì)胞與AML衍生的DC共同

8、培養(yǎng)能溶解自體白血病細(xì)胞，并注意到少許抗自體的正常細(xì)胞的細(xì)胞毒活性