頭頸部腫瘤多藥耐藥機(jī)制及逆轉(zhuǎn)劑研究進(jìn)展

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1、頭頸部腫瘤多藥耐藥機(jī)制及逆轉(zhuǎn)劑研究進(jìn)展關(guān)鍵詞：頭頸部腫瘤；抗藥性；藥物療法　?。壅荨∧[瘤細(xì)胞對多種化療藥物產(chǎn)生交叉抗藥性是造成腫瘤化療失敗的主要原因，隨著化療藥物在頭頸部腫瘤的廣泛應(yīng)用，多藥耐藥現(xiàn)象在頭頸部腫瘤的研究也取得了一定的進(jìn)展。本文對近年來頭頸部腫瘤多藥耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)劑研究進(jìn)展作一綜述?！　∧[瘤細(xì)胞耐藥性可分為原藥耐藥和多藥耐藥(multidrugresistance,MDR)。目前，大多數(shù)人認(rèn)為MDR是腫瘤化療失敗的主要原因。MDR是指由一種藥物誘發(fā)，同時對其他多種結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的抗癌藥產(chǎn)生交叉耐藥［1］；它往往導(dǎo)致聯(lián)合化療的失敗。目前，頭頸部惡性腫瘤術(shù)前或放療前多采

2、用誘導(dǎo)性化療以及術(shù)后和放療后采用輔助化療。此外，一些腫瘤也采用聯(lián)合化療。但由于MDR現(xiàn)象的存在，頭頸部腫瘤化療效果不滿意。因此，MDR機(jī)制以及其逆轉(zhuǎn)劑(化學(xué)增敏劑)的研究對于頭頸部腫瘤化療具有積極的臨床意義。下面僅就近年來對MDR機(jī)制和MDR逆轉(zhuǎn)劑的研究進(jìn)展作一綜述?！　DR機(jī)制研究　　1　P糖蛋白(P-gp)介導(dǎo)的MDR機(jī)制　MDR相關(guān)基因過度表達(dá)P-gp是目前公認(rèn)的MDR生物學(xué)基礎(chǔ)。編碼P-gp的基因是MDR基因家族成員中的MDR-1。P-gp是一種細(xì)胞膜蛋白。目前發(fā)現(xiàn)在具有MDR的細(xì)胞株中，P-gp的存在與腫瘤耐藥程度和細(xì)胞內(nèi)抗癌藥濃度下降有關(guān)。結(jié)構(gòu)分析顯示P-gp由包括12個跨膜蛋

3、白片段的2個相似區(qū)域和2個核苷酸連接區(qū)，每個相似區(qū)域內(nèi)有6個疏水區(qū)［2］。它是三磷酸腺苷蛋白酶的一種。P-gp功能的準(zhǔn)確機(jī)制尚不明確，大多數(shù)P-gp模型表明其功能是通過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物，即化療藥物通過一個由P-gp跨膜區(qū)域形成的疏水通道泵出，從而出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。對于此現(xiàn)象的解釋有2種，一種認(rèn)為可能由于P-gp藥物連接區(qū)包含多個不重疊的藥物連接位點(diǎn)，每個位點(diǎn)對于不同種藥或不同類藥有不同的親和力。另一種認(rèn)為由于每個藥物連接區(qū)連接不同藥物時均采用一個普通的機(jī)制，因此產(chǎn)生MDR現(xiàn)象。MDR耐藥譜包括蒽環(huán)類、生物堿類、表鬼臼類、放線菌素及紫杉醇。MDR-1基因調(diào)節(jié)可以發(fā)生在各個層次，包括DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和

4、翻譯。如一個自發(fā)從絲氨酸到頡氨酸的突變可伴有明顯對抗秋水仙堿的耐藥現(xiàn)象。通過對P-gp磷酸化水平的調(diào)節(jié)也可影響化療耐藥特性。腫瘤細(xì)胞本身的分化程度也可影響人類MDR-1基因表達(dá)和功能，用維甲酸誘導(dǎo)神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞分化可提高M(jìn)DR-1RNA的水平［3］。　　P-gp與MDR-1在頭頸部腫瘤中的表達(dá)具有一定的臨床意義。Rakin等［4］發(fā)現(xiàn)口腔鱗癌細(xì)胞內(nèi)P-gp表達(dá)程度越低，則病人的生存期越長。此外，分化較好的腫瘤、伴有雙倍體DNA的腫瘤以及體積較大的腫瘤，P-gp的表達(dá)程度較高。Kelley等［5］研究結(jié)果表明頭頸部鱗癌病人經(jīng)過MDR相關(guān)藥物化療后P-gp在其鱗癌細(xì)胞中表達(dá)有明顯提高。Jain等［

5、6］對正常、異常及鱗癌不同臨床分期的口腔粘膜P-gp表達(dá)水平的研究表明生物學(xué)特征越差的腫瘤P-gp表達(dá)水平越高?！　￡P(guān)于惡性淋巴瘤中的MDR-1基因表達(dá)情況也有許多報道。一些研究表明，在未經(jīng)化療的腫瘤標(biāo)本中MDR-1基因陽性率約為10%～20%［7］，而另一些研究則為50%左右［8，9］。化療后的腫瘤標(biāo)本MDR-1基因表達(dá)有明顯提高［7，8］。Kang等［10］報道42%較頑固惡性淋巴瘤病人化療后活檢標(biāo)本MDR-1基因表達(dá)比化療前提高4倍?！　?　非P-gp介導(dǎo)的MDR機(jī)制　由于P-gp介導(dǎo)的MDR機(jī)制還不能完全解釋MDR現(xiàn)象。因此，一些非P-gp介導(dǎo)的機(jī)制也逐漸受到重視。它們主要包括：(1

6、)谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的MDR；(2)多藥耐藥相關(guān)蛋白介導(dǎo)的MDR；(3)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ介導(dǎo)的MDR。另外，還有許多機(jī)制如肺耐蛋白、轉(zhuǎn)移性抗原肽等具有三磷酸腺苷酶活性的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的MDR，增加二氫葉酸還原酶的產(chǎn)物而導(dǎo)致對抗甲氨蝶呤、蛋白激酶介導(dǎo)的MDR以及增加DNA修補(bǔ)導(dǎo)致的MDR等?！　」入总针腟轉(zhuǎn)移酶(glutathiones-transferases,GST)是一組與細(xì)胞解毒有關(guān)的酶，分為α、β和π等多種同工酶。目前，在卵巢腫瘤細(xì)胞株研究已經(jīng)證實(shí)細(xì)胞內(nèi)谷胱苷肽的水平對烷化劑和順鉑的耐藥有關(guān)［11］。GST可以通過催化谷胱苷肽與這些藥物結(jié)合形成復(fù)合物即谷胱苷肽結(jié)合(glutathion

7、es-conjugate)，再通過谷胱苷肽結(jié)合物輸出載體(glutathiones-conjugateexportcarrier,GS-Xpump)的泵活性將這些藥物泵出細(xì)胞外，從而產(chǎn)生耐藥性。已有研究表明GST與頭頸部腫瘤MDR有關(guān)，尤其是鱗癌。有報道GST-π已成為頭頸部鱗癌原發(fā)及繼發(fā)病灶早期診斷的血清學(xué)診斷依據(jù)［2］?！　《嗨幠退幭嚓P(guān)蛋白(multidrugresistance-associatedpr