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1、頭頸部腫瘤多藥耐藥機(jī)制及逆轉(zhuǎn)劑研究進(jìn)展論文關(guān)鍵詞：頭頸部腫瘤；抗藥性；藥物療法［摘要］腫瘤細(xì)胞對(duì)多種化療藥物產(chǎn)生交叉抗藥性是造成腫瘤化療失敗的主要原因，隨著化療藥物在頭頸部腫瘤的廣泛應(yīng)用，多藥耐藥現(xiàn)象在頭頸部腫瘤的研究也取得了一定的進(jìn)展。本文對(duì)近年來頭頸部腫瘤多藥耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)劑研究進(jìn)展作一綜述。腫瘤細(xì)胞耐藥性可分為原藥耐藥和多藥耐藥(multidrugresistance,MDR)。目前，大多數(shù)人認(rèn)為MDR是腫瘤化療失敗的主要原因。MDR是指由一種藥物誘發(fā)，同時(shí)對(duì)其他多種結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的抗癌藥產(chǎn)生交叉耐藥［1］；它往往導(dǎo)致聯(lián)合化療的失敗。目前，頭頸
2、部惡性腫瘤術(shù)前或放療前多采用誘導(dǎo)性化療以及術(shù)后和放療后采用輔助化療。此外，一些腫瘤也采用聯(lián)合化療。但由于MDR現(xiàn)象的存在，頭頸部腫瘤化療效果不滿意。因此.freelp)的泵活性將這些藥物泵出細(xì)胞外，從而產(chǎn)生耐藥性。已有研究表明GST與頭頸部腫瘤MDR有關(guān)，尤其是鱗癌。有報(bào)道GST-π已成為頭頸部鱗癌原發(fā)及繼發(fā)病灶早期診斷的血清學(xué)診斷依據(jù)［2］。多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrugresistance-associatedprotein，MRP)是一種膜糖蛋白。MRP與P-gp同屬于三磷酸腺苷依賴性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類，它們?cè)诜肿咏Y(jié)構(gòu)上具有某種程度上的序列同源性。腫瘤
3、細(xì)胞中MRP的過度表達(dá)同樣具有泵出胞內(nèi)藥物的能力，產(chǎn)生MDR。MRP與P-gp多藥耐藥譜相似，但也不盡相同。例如，對(duì)低水平的紫杉醇的耐藥主要伴隨MRP的過度表達(dá)。兩者通過轉(zhuǎn)運(yùn)化療藥物產(chǎn)生MDR的機(jī)制也有差別。目前，有人認(rèn)為MRP并不能將抗癌藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞外，而是將抗癌藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，交給與細(xì)胞解毒功能有關(guān)的GST，再通過GS-X泵的作用將抗癌藥物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外。RP的水平的觀察發(fā)現(xiàn)GSH水平與腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑敏感性呈反比。此外，細(xì)胞內(nèi)鉑的積聚與MRP表達(dá)水平呈正比關(guān)系：MRP表達(dá)水平與IC50(給予順鉑后72h，導(dǎo)致50%腫瘤細(xì)胞抑制的藥物濃度)值呈反比
4、。這表明MRP在轉(zhuǎn)運(yùn)順鉑進(jìn)入頭頸部鱗癌細(xì)胞中起重要作用。Muller等［14］也證實(shí)過度表達(dá)MRP基因的腫瘤細(xì)胞同時(shí)伴有GS-X的活性增高。因此，很可能GST與MRP共同介導(dǎo)了MDR。拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase)是DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄所需的酶，分Ⅰ型和Ⅱ型。目前研究表明拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ下降是介導(dǎo)MDR的機(jī)制之一。其確切機(jī)制尚不清楚，關(guān)于該機(jī)制在頭頸部腫瘤的研究尚未見報(bào)道。MDR逆轉(zhuǎn)劑研究為克服腫瘤細(xì)胞的MDR，人們對(duì)其逆轉(zhuǎn)方式進(jìn)行了大量的研究，從而發(fā)現(xiàn)了一些有效的途徑［15］，如：(1)運(yùn)用非P-gp藥泵作用底物的化療藥；(2)對(duì)抗癌藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，
5、以克服藥物與P-gp的底物作用特征；(3)通過脂質(zhì)載體運(yùn)送抗癌藥，改變藥物進(jìn)出細(xì)胞的途徑；(4)通過反義寡核苷酸等方法抑制MDR-1基因的表達(dá)；(5)運(yùn)用一些細(xì)胞因子逆轉(zhuǎn)劑等方法。自Tsuruo等1981年第1次報(bào)道維拉帕米能提高M(jìn)DR小鼠白血病細(xì)胞株細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)春新堿濃度，MDR逆轉(zhuǎn)劑已有了很大的發(fā)展。目前的逆轉(zhuǎn)劑主要有鈣通道阻滯劑(維拉帕米等)及其衍生物、鈣調(diào)蛋白抑制劑(三氟丙嗪等)、環(huán)孢菌素類(環(huán)孢素及其衍生物)、抗瘧藥(奎寧等)、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥(雙嘧達(dá)莫)、皮質(zhì)激素和激素類化合物(甲羥孕酮等)、蛋白激酶抑制劑(細(xì)菌生物堿等)和表面活性劑(聚山梨醇80等)。
6、逆轉(zhuǎn)劑種類不同，但作用機(jī)制相似。目前大多數(shù)逆轉(zhuǎn)劑通過抑制P-gp泵的功能從而對(duì)抗MDR，使MDR細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度升高。大多數(shù)逆轉(zhuǎn)劑在結(jié)構(gòu)上有廣泛的相似性，一般均為親脂的含有雜環(huán)的帶陽性電荷的化合物。因此，不同的MDR逆轉(zhuǎn)劑可能有一個(gè)或多個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)單一的連接位點(diǎn)。Klopman等［16］通過對(duì)609種不同的具有抗MDR活性的化合物進(jìn)行的分析，發(fā)現(xiàn)它們具有一定的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。例如CH2-CH2-N-CH2-CH2基團(tuán)可增強(qiáng)大多數(shù)化合物抗MDR活性，若二甲基苯酚基團(tuán)同時(shí)存在此活性則進(jìn)一步增強(qiáng)。而穩(wěn)定的四價(jià)銨鹽、羧基、酚或一個(gè)苯胺基團(tuán)，可降低化合物抗MDR活性。此外還
7、發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)劑和分配系數(shù)，P-gp之間包括芳香環(huán)-芳香環(huán)，氫-芳香環(huán)和氨-芳香環(huán)連接存在著微電極作用，在穩(wěn)定蛋白質(zhì)和藥物與蛋白連接上的起重要作用。目前，對(duì)逆轉(zhuǎn)劑的體外篩選重要是通過觀察MDR細(xì)胞在有或無候選逆轉(zhuǎn)劑的情況下對(duì)化療藥物的反應(yīng)，以決定該藥物是否可能作為逆轉(zhuǎn)劑。但體外篩選出的逆轉(zhuǎn)劑在臨床上運(yùn)用往往效果不佳，這是由于體內(nèi)存在多種因素如藥物的分布、代謝、清除、生物藥效率和對(duì)宿主的潛在毒性等。此外，MDR可能有多種機(jī)制介導(dǎo)，也是原因之一［17］。目前逆轉(zhuǎn)劑在頭頸部腫瘤的MDR研究主要集中在右維拉帕米(dexverapamil)對(duì)惡性淋巴瘤MDR的逆轉(zhuǎn)上。右維拉帕
8、米對(duì)心血管毒性小于維拉帕米，因此它更易
