腫瘤多藥耐藥相關(guān)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究現(xiàn)狀

《腫瘤多藥耐藥相關(guān)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究現(xiàn)狀》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫(kù)。

1、腫瘤多藥耐藥相關(guān)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究現(xiàn)狀【關(guān)鍵詞】腫瘤　　腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)多藥耐藥性往往是導(dǎo)致臨床化療失敗及生存預(yù)后差的主要原因之一。多藥耐藥是腫瘤細(xì)胞耐藥的主要形式，腫瘤多藥耐藥（multidrugresistance，MDR）是指一種藥物作用于腫瘤細(xì)胞使之產(chǎn)生耐藥性后，該腫瘤細(xì)胞逐漸對(duì)未接觸過(guò)的、結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)、作用靶點(diǎn)和機(jī)制不同的多種抗腫瘤藥物也具有交叉耐藥性。目前研究認(rèn)為，腫瘤產(chǎn)生MDR的分子機(jī)制主要有以下幾方面:（1）跨膜藥泵基因的擴(kuò)增或過(guò)度表達(dá)，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高表達(dá)，從而促進(jìn)藥物外排及藥物的亞細(xì)胞分布改變以降低藥物濃度。（2）

2、代謝轉(zhuǎn)化改變，如細(xì)胞內(nèi)一些蛋白酶的改變引起細(xì)胞解毒功能增強(qiáng)。（3）藥物作用靶點(diǎn)改變，如核酶DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TOPOⅡ）含量減少或性質(zhì)改變，導(dǎo)致對(duì)TOPOⅡ?yàn)榘悬c(diǎn)的抗腫瘤藥物耐藥。（4）其他機(jī)制還包括凋亡相關(guān)通路改變、細(xì)胞增殖速率改變、損傷修復(fù)增強(qiáng)及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)因素改變等。這些機(jī)制常多種同時(shí)存在，但多以一種為主，同時(shí)不同機(jī)制常相互影響。近年來(lái)對(duì)MDR產(chǎn)生機(jī)制中跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究不斷深入，先后發(fā)現(xiàn)了P-糖蛋白（P-glycoprotEin，P-gp）、多藥耐藥蛋白（multidrugresista

3、ncepro-tein，MRP）、肺耐藥相關(guān)蛋白（thelungresistance-relatedprotein，LRP）、乳腺癌耐藥蛋白（breastcancerresistanceprotein，BCRP）它們均具有藥物排出泵功能。　　下面就對(duì)與MDR相關(guān)的這四種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的生物學(xué)特性、結(jié)構(gòu)特性、生理功能、耐藥性質(zhì)及耐藥機(jī)制目前的研究現(xiàn)狀作一綜述?！　?P-糖蛋白（P-gp）　　1.1P-gp的生物學(xué)特性1976年Juliano等［1］首先觀察到具有MDR表型的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞中有一種與耐藥程度呈正相關(guān)的高分子

4、糖蛋白，命名為P-糖蛋白。P-gp由mdr1基因編碼，人類的mdr1基因位于7，q21.1，P-gp的cDNA長(zhǎng)度為4.3kb，編碼的蛋白質(zhì)由1280個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為170kD，故又名為P-gp170或P170?！　?.2P-gp的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及生理功能P-gp是一種ATP依耐性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員之一，具有ABC全轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)，即共含12個(gè)跨膜區(qū)，可分為左右?guī)缀跸嗟鹊膬刹糠?，其分子每部分都?個(gè)疏水區(qū)及1個(gè)親水區(qū)，疏水區(qū)由6個(gè)跨膜區(qū)（membranespanningdomains，MSDs）構(gòu)成，它提

5、供結(jié)合底物的特異性，而位于胞漿內(nèi)的親水區(qū)含1個(gè)親水性核酸結(jié)合區(qū)（nucleotide-binddomain，NBD），該結(jié)構(gòu)上有1個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn)。NBDs含有特征性基團(tuán)RP　　2.1MRP的生物特性1992年Cole等［10］在耐阿霉素小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系H69AR中發(fā)現(xiàn)了一種與多藥耐藥性表型獲得與缺失相關(guān)的蛋白，后證明它也屬于ABC超家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，命名為多藥耐藥蛋白MRP。因它是人多藥耐藥蛋白家族MRPs成員之一，也就是該家族中的MRP1。原位雜交顯示人MRP的基因位于16P13.1，其mRNA為7.8～8.2kb，編碼一個(gè)由1

6、522個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，其分子量為190kDa?！　?.2MRP的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及生理功能MRP與P-gp一樣屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但它在結(jié)構(gòu)上具有以下獨(dú)特的特點(diǎn)［2］:1、MRP具有3個(gè)MSDs，其構(gòu)像為MSD1-MSD2-NBD1-MSD3-NDS2。2、在P-gp及其他一些真核生物ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中位于NH2端NBD即NBD1的ycin，Adr）加維拉帕米（verapamil，Vp）從人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7誘導(dǎo)得到一株MDR細(xì)胞MCF-7/AdrVp該細(xì)胞株對(duì)抗腫瘤藥物均能產(chǎn)生交叉耐藥，后證實(shí)MCF-7/AdrVp細(xì)胞株無(wú)

7、P-gp、MRP、LRP的過(guò)度表達(dá)。到1998年Dovle等［14］用RNA指紋分布技術(shù)研究比較乳腺癌耐藥細(xì)胞MCF-7/AdrVp和親代細(xì)胞MCF-7的mRNA表達(dá)差異，結(jié)果在乳腺癌耐藥細(xì)胞MCF-7/AdrVp中發(fā)現(xiàn)了一2.4kbmRNA的過(guò)度表達(dá)能翻譯一由655個(gè)氨基酸殘基組成的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因該蛋白首先在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，故命名為乳腺癌耐藥蛋白。后Allikmets等［15］和Miyake等有分別從人胎盤組織和耐米托蒽醌的人結(jié)腸癌細(xì)胞S1-M1-80中克隆得到BCRP基因，因而B(niǎo)CRP又稱為胎盤特異性ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)分子

8、（placenta-specificATP-bindingcassettetransporter，ABCP）和耐米托蒽醌轉(zhuǎn)運(yùn)分子（mitoxantroneresis-tancetransporter，MXR）。人的BCRP基因位于4q22，BCRP的cDNA長(zhǎng)度