抗菌藥物的非抗菌作用

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1、抗菌藥物的非抗菌作用Non-antibacterialeffectsofantibacterials宋卉抗菌藥物在我國和美國等國家的用量均占所有藥品總量的最大比例，其主要作用是從不同的角度發(fā)揮抑制細菌繁殖或殺滅細菌，在臨床上主要用于抗感染性疾病治療。而經過多年的臨床應用和不斷的深入研究發(fā)現，許多抗菌藥物，除抗菌作用外，還有許多有益的非抗菌作用，如抗腫瘤作用、免疫調節(jié)作用、抗病毒作用等等。全面認識抗菌藥物的這些作用及其機制，對進一步將抗菌藥物合理應用于感染和非感染領域有重要意義。1抗菌藥物的免疫調節(jié)作用1.1免疫增強作用吞噬細胞為機體非特異

2、性免疫的主要防御細胞，在化膿性細菌和真菌感染中起重要作用，具有趨化、吞噬、胞內殺菌和消化吞噬微生物的功能?？咕幬锟芍苯幼饔糜谕淌杉毎蛲ㄟ^作用于病原菌間接影響吞噬細胞功能。如頭孢地嗪，為抗菌藥物中生物反應調節(jié)作用研究最為系統詳細者，該藥可廣泛增強吞噬細胞的趨化、吞噬和殺菌功能?？稍鰪娕c吞噬細胞氧依賴殺菌系統有關的氧化反應、呼吸爆發(fā)，同時又與非氧依賴殺菌系統具協同作用，從而增強吞噬細胞的吞噬殺菌作用；顯著增高免疫缺陷患者的CD4+細胞數，使CD4+/CD8+比值升高或恢復正常[1]；并顯著增強NK細胞的活性，使活化淋巴細胞IL-2R表達增

3、多，盡管其確切作用機制尚未闡明，但起免疫調節(jié)作用的化學結構已被證實為頭孢烯核3位上的硫噻唑側鏈[2]?？肆置顾啬軌蛞种苹撔枣溓蚓铣傻鞍祝粒种飘a氣莢膜桿菌合成磷脂酶Ｃ，抑制脆弱類桿菌莢膜形成等。由于這些致病因子可抑制吞噬細胞的消化功能對其產生毒性，因此，這種通過抗菌藥物而抑制致病因子合成的作用非常有利于吞噬細胞完成吞噬和殺菌過程[3]。1.2免疫抑制吞噬細胞表面有趨化因子的受體，如補體、細菌多肽和其他有趨化作用物質的受體，損傷細胞膜的抗菌藥物和蛋白合成抑制劑多能抑制趨化作用，其機制是干擾趨化因子的合成或結合到中性粒細胞的受體上。Miy

4、ata等研究了六種常用抗菌藥物：氨比西林、頭孢氨芐、頭孢替安、阿米卡星和四環(huán)素對中性粒細胞趨化作用，發(fā)現在100mg·L-1的劑量下，都可對其產生明顯抑制作用[4]。紅霉素類抑制免疫功能的另一原因是以劑量依賴方式誘導中性粒細胞凋亡，這也是其抗炎作用機制之一。國內周向東等體外研究顯示，除大環(huán)內酯類抗生素外，β-內酰胺類、氨基苷類、喹諾酮類的代表藥物均未顯示促進中性粒細胞凋亡的作用，其抗菌、抗炎的雙重作用，使得這類藥物對由于中性粒細胞的過度激活，及其在肺組織中的大量積聚導致的系統性炎性反應綜合征(SIRS)，甚至對多器官功能不全綜合征(MOD

5、S)的防治具有重要意義[5]。他克莫司、西羅莫司和紅霉素等大環(huán)內酯類抗生素，已廣泛應用于預防器官移植者的排異反應和免疫性皮膚疾病，紅霉素對治療嚴重的銀屑病、異位性皮炎、壞疽性膿皮病和泛發(fā)性扁平苔蘚等很有效，且不引起類固醇導致的皮膚萎縮不良反應。其機制主要是通過抑制細胞液鈣神經堿（一種調節(jié)細胞液蛋白成分轉錄的核因子，可促進炎癥介質的ｍRNA轉錄過程），減少T細胞的細胞因子分泌而發(fā)揮作用[6]。大環(huán)內酯類抗生素另一重要靶位是肥大細胞，羅紅霉素等可抑制肥大細胞釋放炎癥介質，如IL-1，IL-6，TNF-α等，因而使得此類藥物可用于慢性炎癥的治療

6、[7]。1抗菌藥物的抗腫瘤作用2.1四環(huán)素類四環(huán)素經化學結構改造后的衍生物CMTs(CMT-302，CMT-303，CMT-306，CMT-308和CMT-316)已不再有抗微生物作用，而是具有較強的體外抗腫瘤活性，LokeshwarBL等的最近研究表明，CMTs有抗前列腺癌的作用，有多種CMT作用強于強力霉素，其中以CMT-3(COL-3)的作用最強，其GI50≤5.0ug/ml，并可通過口服給藥，安全有效[8]。CianfroccaM等給18位AIDS并發(fā)Kaposis肉瘤的患者每日口服CMT-325，50，和70mg/d.（劑量漸進

7、），結果顯示CMT-3可明顯緩解Kaposi's肉瘤引發(fā)的癥狀，并可防止腫瘤引起的嚴重水腫，有效率達94%，并且有很好的耐受性和安全性，最常見的不良反應是劑量相關性的皮膚光敏反應[9]。CMTs的抗瘤機制之一是導致腫瘤細胞凋亡和壞死，與線粒體去極化，活性的羥基數量增加，基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-2、MMP組織抑制物（tissueinhibitorofMMP，TIMP）-1及TIMP-2的合成減少、活性下降致細胞周期停止在G0/G1期有關[8,9]；另外還能抑制腫瘤血管形成而抵制腫瘤細胞的侵襲

8、，其機制可能與抑制膠原酶活性有關[10]。2.2喹諾酮類喹諾酮類的許多衍生物都有顯著的細胞毒性，A-74932在體外對人體肺癌細胞A549和結腸腺癌細胞HT-29的抑制作用相當于阿霉素，對小鼠