樹突狀細(xì)胞靶向的口服疫苗的設(shè)計(jì)

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1、樹突狀細(xì)胞靶向的口服疫苗的設(shè)計(jì)【編者案】本文對(duì)靶向DC的口服疫苗的攝取機(jī)制進(jìn)行了較為全面的總結(jié)，并指出了目前樹突狀細(xì)胞靶向疫苗研究存在的問題以及解決這些問題的可行方案，具有一定借鑒意義。摘要：大多數(shù)病原體是通過肺或腸的粘膜入侵機(jī)體的。通過口服疫苗建立腸道的局部免疫，可以有效抵抗腸道病原的入侵。但是，目前大多數(shù)口服疫苗在到達(dá)腸道時(shí)，由于各種消化液等因素的影響會(huì)失效?？山到馕⒘＿f送系統(tǒng)可以增強(qiáng)包囊抗原的免疫原性,但腸粘膜的免疫細(xì)胞對(duì)這種抗原投遞系統(tǒng)的攝取量卻很低。用靶向配體對(duì)包囊抗原進(jìn)行表面修飾，可以增強(qiáng)抗原的靶向作用，從而增加包括樹突狀細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞對(duì)抗

2、原的攝取量。本文重點(diǎn)介紹了Fc受體介導(dǎo)的抗原靶向作用。本文重點(diǎn)介紹了Fc受體介導(dǎo)的抗原靶向作用。另外也介紹了在小鼠和豬體內(nèi)抗原選擇性靶向的DC亞群。前言：16由于外周淋巴結(jié)中的效應(yīng)淋巴細(xì)胞的特異性歸巢，非口服疫苗不能引起腸道黏膜的病原特異性免疫反應(yīng)。而且很多時(shí)候滅活苗通過口服給藥是無效的，雖然減毒活疫苗的效果比較好，但是存在毒性反強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)，在免疫抑制的個(gè)體可能引起發(fā)病。新型的蛋白質(zhì)抗原疫苗具有更高的安全性，但在腸道的吸收受到生理屏障的阻礙，而且蛋白質(zhì)疫苗必須能夠耐受胃酸和各種蛋白酶的降解。生物可降解微粒給藥系統(tǒng)為我們解決這一問題提供了方向，將抗原包裹于這種

3、系統(tǒng)中，形成包囊復(fù)合物，可以有效的避免抗原受到破壞。但是如何增加腸上皮淋巴組織對(duì)這種復(fù)合物的攝取量又成為了一個(gè)新的問題，另外如何保證通過口服給藥的抗原成功誘導(dǎo)局部保護(hù)性免疫反應(yīng)而不是免疫耐受，也急需解決。腸粘膜受到各種有害或無害抗原的連續(xù)刺激，如何識(shí)別有害抗原和正常的無害抗原，并作出有效的反應(yīng)是一項(xiàng)復(fù)雜的工作。一方面必須建立針對(duì)有害抗原的免疫應(yīng)答,另一方面不能對(duì)正常的無害抗原發(fā)生反應(yīng)。已有口服疫苗可以引起腸道和全身免疫耐受的報(bào)道?？诜呙缈梢哉T發(fā)腸道的免疫耐受，從而導(dǎo)致腸道對(duì)疫苗抗原的低反應(yīng)性。最近的研究表明，腸相關(guān)淋巴組織（GALT）中含有一種DC亞群，

4、這一亞群可能誘導(dǎo)了免疫耐受。腸黏膜的單層柱狀上皮細(xì)胞將DC與腸腔隔開?？乖荒苤苯油高^腸上皮細(xì)胞,但樹突狀細(xì)胞具有一種從腸腔捕獲抗原的機(jī)制，可以攝取抗原。這種機(jī)制是顆粒性抗原進(jìn)入皮下的主要方式。因此研究樹突狀細(xì)胞攝取抗原的機(jī)制，對(duì)研發(fā)口服疫苗非常重要。上皮細(xì)胞靶向的抗原遞送系統(tǒng)可以增強(qiáng)抗原的被攝取量和跨上皮運(yùn)輸，而且這種靶向作用大多引起抗原特異性免疫反應(yīng)，而非免疫抑制。另外結(jié)合黏膜免疫佐劑一起使用，可以進(jìn)一步增加腸上皮對(duì)抗原的反應(yīng)性。本文介紹樹突狀細(xì)胞的抗原攝取機(jī)制、樹突狀細(xì)胞在小腸組織中的分布及作用、在動(dòng)物模型（小鼠和豬）中實(shí)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞靶向的可能方案。

5、1.腸黏膜上的抗原攝取16正常生理?xiàng)l件下，腸上皮有四種攝取抗原的機(jī)制。研究最多的是派爾氏斑中M細(xì)胞對(duì)抗原的攝取。M細(xì)胞的大小，在不同物種之間差別很大。這些M細(xì)胞具有一些特殊的結(jié)構(gòu)，有利于對(duì)大分子物質(zhì)的攝取。與腸上皮細(xì)胞不同，M細(xì)胞沒有黏液層，取而代之的是由很多微絨毛組成的微皺著。M細(xì)胞的細(xì)胞衣很薄，細(xì)胞中的酶活性高。M細(xì)胞的底緣凹陷，成口袋樣，里面含有許多抗原遞呈細(xì)胞（APC），可以將抗原快速的遞呈給其他免疫細(xì)胞。已有研究表明，抗原的刺激可以增加M細(xì)胞的數(shù)量和抗原攝取能力，但這種現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制仍不清楚，盡管如此，M細(xì)胞對(duì)抗原的攝取能力仍是有限的，體內(nèi)還存在

6、其他的抗原攝取機(jī)制。腸黏膜另一種攝取抗原的機(jī)制是黏膜固有層的DC在不破壞腸上皮完整性的情況下（不破壞緊密連接蛋白）伸出突起，抓取腸腔中的抗原物質(zhì)，這種抓取作用對(duì)共生菌和病原微生物沒有選擇性。DC抓取抗原“動(dòng)作”的產(chǎn)生與腸上皮細(xì)胞分泌的一種趨化因子（CX3CL1）有關(guān)。在CX3CL1基因缺失的小鼠體內(nèi)不能形成這種突起。這種小鼠表現(xiàn)出細(xì)菌攝取不足，且更容易發(fā)生細(xì)菌感染。但也有研究表明，缺失CX3CL1基因的小鼠也能形成攝取抗原的樹突。但不管怎樣，上皮細(xì)胞的Toll樣受體在樹突產(chǎn)生的機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，因?yàn)樵贛yD88基因缺失的小鼠體內(nèi)樹突的形成減少。在豬體內(nèi)也

7、發(fā)現(xiàn)了這種DC細(xì)胞攝取抗原的現(xiàn)象，但在正常的生理?xiàng)l件下非常罕見。16在新生兒腸道內(nèi)，場上皮細(xì)胞具有FcRn受體，可以攝取腸腔中的IgG，當(dāng)IgG與抗原結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物時(shí)，那么抗原也就隨著IgG被一同攝取。抗原抗體復(fù)合物進(jìn)入黏膜固有層，由DC識(shí)別，DC經(jīng)過一系列的處理，最后遞呈給腸系膜淋巴結(jié)中的T細(xì)胞。M細(xì)胞被認(rèn)為是抗原進(jìn)入場相關(guān)淋巴組織的主要門戶，但腸上皮細(xì)胞攝取抗原的作用也不容忽視，因?yàn)槟c上皮在數(shù)量上占絕對(duì)優(yōu)勢，并且也具有轉(zhuǎn)運(yùn)大分子抗原的能力。在TLR4的介導(dǎo)下，腸上皮細(xì)胞可以吞噬并轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)菌。因此，使疫苗對(duì)腸上皮細(xì)胞具有靶向性或許可以增加腸上皮對(duì)疫

8、苗的攝取，從而誘導(dǎo)更有效的早期免疫應(yīng)答。但是腸上皮細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬