造血刺激因子在腫瘤化療中的臨床應(yīng)用

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1、造血刺激因子在腫瘤化療中的臨床應(yīng)用【關(guān)鍵詞】腫瘤藥物療法骨髓抑制造血因子骨髓抑制是幾乎所有抗癌藥物均具有的造血系統(tǒng)毒性，是腫瘤化療的主要劑量限制性毒性，往往也是被動減量、停藥或延長化療間歇期的主要原因，這直接影響腫瘤化療的療效。所以，重視腫瘤化療的骨髓抑制以及造血刺激因子的正確使用非常重要，這同時也是目前臨床受到廣泛重視的研究課題。近年來，隨著造血因子的克隆化和基因遺傳工程的進步，多種造血因子得到開發(fā)和利用，因其療效肯定，用藥安全、方便，日益受到臨床工作者及廣大病人的青睞。但此類藥物在醫(yī)療機構(gòu)中的臨床使用非?；靵y，尤其在用藥

2、適應(yīng)證、期限、劑量等方面存在較大差異。因此，規(guī)范造血刺激因子的臨床應(yīng)用乃當(dāng)務(wù)之急。1目前用于臨床的造血刺激因子1.1粒細胞集落刺激因子類為一類刺激骨髓多功能造血干細胞的體液性造血因子，能促進粒單系祖細胞集落分化，并使其發(fā)育為成熟粒細胞、巨噬細胞。包括多功能集落刺激因子（MultiCSF），又稱白細胞介素3；粒細胞單核巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）；粒細胞集落刺激因子（GCSF）和單核巨噬細胞集落刺激因子（MCSF）。目前在臨床使用的多為基因工程重組的產(chǎn)品。這些藥物雖然作用機制有一定差異，但對腫瘤化療后引起的粒

3、細胞減少癥均有明顯的防治作用。其共同的作用機制是：①刺激骨髓GCFU、GMCFU、MCFU向成熟細胞增殖分化；②促進成熟細胞向外周血釋放，使外周血粒細胞和單核細胞數(shù)量明顯增加；③激活成熟粒細胞和單核巨噬細胞的功能，延長其壽命，提高抗感染和免疫功能。1.2紅細胞生成素（EPO）內(nèi)源性EPO產(chǎn)生于腎皮質(zhì)內(nèi)的近腎小球細胞和肝臟細胞。多種原因可引起腫瘤晚期病人發(fā)生貧血，當(dāng)某種原因引起血細胞比容（Hct）降低時，EPO受體從前紅細胞的前驅(qū)細胞到前紅細胞均有表達，以ECFU最高。EPO向細胞內(nèi)傳遞信息，引起ECFU的增殖及分

4、化。1.3血小板生成因子（TPO）大量研究證明，TPO是巨核細胞及干細胞主要的基本調(diào)節(jié)因子，重組人TPO現(xiàn)已進入臨床試用，基本還處于臨床研究階段。TPO具有與EPO的N末端相似的結(jié)構(gòu)，能特異性地作用于巨核細胞血小板系，使其分化和成熟。臨床試驗初步表明，其對化療所致血小板減少癥具有明顯促進血小板恢復(fù)的效果。目前已知刺激血小板系統(tǒng)的因子有白細胞介素1、3、6、11以及P1XY321和巨核細胞生長發(fā)育因子（MGDF）。2臨床應(yīng)用2.1粒細胞集落刺激因子的應(yīng)用白細胞減少是腫瘤化療的常見毒性反應(yīng)之一，早在1966年BODY等就發(fā)現(xiàn)

5、白血病病人化療后發(fā)生感染的危險性與粒細胞減少的程度和持續(xù)時間呈正相關(guān)，當(dāng)中性粒細胞數(shù)量<0.1×109/L持續(xù)2周時感染發(fā)生率為50%，持續(xù)6周感染發(fā)生率高達100%，這是導(dǎo)致死亡最重要的因素。2.1.1預(yù)防性應(yīng)用即在粒細胞尚未明顯下降時應(yīng)用，以避免由于過度化療或放療引起嚴重的骨髓抑制。粒細胞減少癥的處理重在預(yù)防。一般國際上目前建議應(yīng)遵循的原則如下。①一般于化療結(jié)束后48～72h開始應(yīng)用CSF，根據(jù)粒細胞下降可能發(fā)生的程度和早晚來決定用藥劑量及期限，每次1～2μg/kg,皮下注射，每日1～2次，最少5～7d。②初次化療

6、或化療后白細胞一直在正常范圍的病人，原則上無需應(yīng)用。③如果初次化療中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少，并延誤化療的正常進行或被迫使化療藥物減量，則在下個周期化療之前預(yù)防性應(yīng)用。④無發(fā)熱的病人，即使粒細胞減少原則上也不使用；對于有發(fā)熱的病人，CSF與抗生素合并應(yīng)用的價值并不十分明確，但對于存在一些感染危險性高的病人可以考慮應(yīng)用。⑤以提高化療藥物劑量為目的應(yīng)用CSF,目前不做常規(guī)推薦，雖然有研究認為，通過應(yīng)用CSF可以增加8％～13％化療藥物劑量強度，但目前研究結(jié)果尚未顯示能夠肯定增加病人的無病生存期和生存期。⑥應(yīng)該避免與化療或大面積放

7、療同步使用。CSF應(yīng)用后也不宜立即開始化療，否則容易導(dǎo)致更嚴重的且難以恢復(fù)的粒細胞減少。⑦兒童的應(yīng)用劑量目前尚無明確規(guī)定，其應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)一般與成人相同。⑧BUNN和MOMIN分別對同時接受化療和放療的小細胞肺癌和非小細胞肺癌病人在化療的同時給予GCSF的隨機研究結(jié)果顯示，與應(yīng)用安慰劑相比，GCSF組出現(xiàn)的血小板減少、抗生素應(yīng)用時間及住院時間明顯延長。因此，目前不主張GCSF化療或放療同時應(yīng)用。2.1.2化療性應(yīng)用是指白細胞降低后應(yīng)用造血刺激因子使之迅速提高。治療性用藥往往劑量較大，期限較長，所以不良反應(yīng)也會比較明顯。治療性

8、用藥原則一般為：①化療后白細胞總數(shù)在2.0×109/L以下病人，劑量為每次2～5μg/kg，皮下注射，每日1次，10～14d為一療程，連查兩次白細胞總數(shù)>10.0×109/L或中性粒細胞>6.0×109/L時方可停藥；停藥后又下降至3.0×109/L以下時應(yīng)再繼續(xù)應(yīng)用，直到維持