造血刺激因子在腫瘤化療中的臨床應(yīng)用

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1、造血刺激因子在腫瘤化療中的臨床應(yīng)用【關(guān)鍵詞】腫瘤藥物療法骨髓抑制造血因子骨髓抑制是幾乎所有抗癌藥物均具有的造血系統(tǒng)毒性，是腫瘤化療的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?，往往也是被?dòng)減量、停藥或延長化療間歇期的主要原因，這直接影響腫瘤化療的療效。所以，重視腫瘤化療的骨髓抑制以及造血刺激因子的正確使用非常重要，這同時(shí)也是目前臨床受到廣泛重視的研究課題。近年來，隨著造血因子的克隆化和基因遺傳工程的進(jìn)步，多種造血因子得到開發(fā)和利用，因其療效肯定，用藥安全、方便，日益受到臨床工作者及廣大病人的青睞。但此類藥物在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的臨床使用非常混亂，尤其在用藥

2、適應(yīng)證、期限、劑量等方面存在較大差異。因此，規(guī)范造血刺激因子的臨床應(yīng)用乃當(dāng)務(wù)之急。1目前用于臨床的造血刺激因子1.1粒細(xì)胞集落刺激因子類為一類刺激骨髓多功能造血干細(xì)胞的體液性造血因子，能促進(jìn)粒單系祖細(xì)胞集落分化，并使其發(fā)育為成熟粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。包括多功能集落刺激因子（MultiCSF），又稱白細(xì)胞介素3；粒細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）；粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）和單核巨噬細(xì)胞集落刺激因子（MCSF）。目前在臨床使用的多為基因工程重組的產(chǎn)品。這些藥物雖然作用機(jī)制有一定差異，但對(duì)腫瘤化療后引起的粒

3、細(xì)胞減少癥均有明顯的防治作用。其共同的作用機(jī)制是：①刺激骨髓GCFU、GMCFU、MCFU向成熟細(xì)胞增殖分化；②促進(jìn)成熟細(xì)胞向外周血釋放，使外周血粒細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量明顯增加；③激活成熟粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的功能，延長其壽命，提高抗感染和免疫功能。1.2紅細(xì)胞生成素（EPO）內(nèi)源性EPO產(chǎn)生于腎皮質(zhì)內(nèi)的近腎小球細(xì)胞和肝臟細(xì)胞。多種原因可引起腫瘤晚期病人發(fā)生貧血，當(dāng)某種原因引起血細(xì)胞比容（Hct）降低時(shí)，EPO受體從前紅細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞到前紅細(xì)胞均有表達(dá)，以ECFU最高。EPO向細(xì)胞內(nèi)傳遞信息，引起ECFU的增殖及分

4、化。1.3血小板生成因子（TPO）大量研究證明，TPO是巨核細(xì)胞及干細(xì)胞主要的基本調(diào)節(jié)因子，重組人TPO現(xiàn)已進(jìn)入臨床試用，基本還處于臨床研究階段。TPO具有與EPO的N末端相似的結(jié)構(gòu)，能特異性地作用于巨核細(xì)胞血小板系，使其分化和成熟。臨床試驗(yàn)初步表明，其對(duì)化療所致血小板減少癥具有明顯促進(jìn)血小板恢復(fù)的效果。目前已知刺激血小板系統(tǒng)的因子有白細(xì)胞介素1、3、6、11以及P1XY321和巨核細(xì)胞生長發(fā)育因子（MGDF）。2臨床應(yīng)用2.1粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用白細(xì)胞減少是腫瘤化療的常見毒性反應(yīng)之一，早在1966年BODY等就發(fā)現(xiàn)

5、白血病病人化療后發(fā)生感染的危險(xiǎn)性與粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，當(dāng)中性粒細(xì)胞數(shù)量<0.1×109/L持續(xù)2周時(shí)感染發(fā)生率為50%，持續(xù)6周感染發(fā)生率高達(dá)100%，這是導(dǎo)致死亡最重要的因素。2.1.1預(yù)防性應(yīng)用即在粒細(xì)胞尚未明顯下降時(shí)應(yīng)用，以避免由于過度化療或放療引起嚴(yán)重的骨髓抑制。粒細(xì)胞減少癥的處理重在預(yù)防。一般國際上目前建議應(yīng)遵循的原則如下。①一般于化療結(jié)束后48～72h開始應(yīng)用CSF，根據(jù)粒細(xì)胞下降可能發(fā)生的程度和早晚來決定用藥劑量及期限，每次1～2μg/kg,皮下注射，每日1～2次，最少5～7d。②初次化療

6、或化療后白細(xì)胞一直在正常范圍的病人，原則上無需應(yīng)用。③如果初次化療中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，并延誤化療的正常進(jìn)行或被迫使化療藥物減量，則在下個(gè)周期化療之前預(yù)防性應(yīng)用。④無發(fā)熱的病人，即使粒細(xì)胞減少原則上也不使用；對(duì)于有發(fā)熱的病人，CSF與抗生素合并應(yīng)用的價(jià)值并不十分明確，但對(duì)于存在一些感染危險(xiǎn)性高的病人可以考慮應(yīng)用。⑤以提高化療藥物劑量為目的應(yīng)用CSF,目前不做常規(guī)推薦，雖然有研究認(rèn)為，通過應(yīng)用CSF可以增加8％～13％化療藥物劑量強(qiáng)度，但目前研究結(jié)果尚未顯示能夠肯定增加病人的無病生存期和生存期。⑥應(yīng)該避免與化療或大面積放

7、療同步使用。CSF應(yīng)用后也不宜立即開始化療，否則容易導(dǎo)致更嚴(yán)重的且難以恢復(fù)的粒細(xì)胞減少。⑦兒童的應(yīng)用劑量目前尚無明確規(guī)定，其應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)一般與成人相同。⑧BUNN和MOMIN分別對(duì)同時(shí)接受化療和放療的小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌病人在化療的同時(shí)給予GCSF的隨機(jī)研究結(jié)果顯示，與應(yīng)用安慰劑相比，GCSF組出現(xiàn)的血小板減少、抗生素應(yīng)用時(shí)間及住院時(shí)間明顯延長。因此，目前不主張GCSF化療或放療同時(shí)應(yīng)用。2.1.2化療性應(yīng)用是指白細(xì)胞降低后應(yīng)用造血刺激因子使之迅速提高。治療性用藥往往劑量較大，期限較長，所以不良反應(yīng)也會(huì)比較明顯。治療性

8、用藥原則一般為：①化療后白細(xì)胞總數(shù)在2.0×109/L以下病人，劑量為每次2～5μg/kg，皮下注射，每日1次，10～14d為一療程，連查兩次白細(xì)胞總數(shù)>10.0×109/L或中性粒細(xì)胞>6.0×109/L時(shí)方可停藥；停藥后又下降至3.0×109/L以下時(shí)應(yīng)再繼續(xù)應(yīng)用，直到維持