采用agilent 1200系列液相色譜系統(tǒng)進(jìn)行藥物雜質(zhì)分析

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1、采用Agilent1200系列液相色譜系統(tǒng)進(jìn)行藥物雜質(zhì)分析概述引言在日常質(zhì)量控制和質(zhì)量保證工作中，藥物中的雜質(zhì)分析從初步篩選開始，以使用認(rèn)證方法結(jié)束。在藥物價(jià)值傳遞鏈上，藥物雜質(zhì)分析日益成為了一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。本匯編就高分離度快速液相色譜(RRLC)與質(zhì)譜聯(lián)用如何用于藥物中雜質(zhì)分析和定性提供一個(gè)指南，以提高您的工作效率。綜述了安捷倫最近的一些有關(guān)藥物中雜質(zhì)分析的應(yīng)用文摘。這些文摘以詳細(xì)摘要的形式介紹，若需深入閱讀全文，您可以從下面的網(wǎng)站下載：www.agilent.com/chem/library。藥物中的雜質(zhì)通常，從兩個(gè)方面關(guān)注藥物中的雜

2、質(zhì)：?化學(xué)方面包括對(duì)雜質(zhì)的種類和鑒定，涉及到如何生成報(bào)告、如何設(shè)定適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)，以及描述分析步驟。?更重要的是病人的安全方面，當(dāng)新藥上市時(shí)，這些病人將要使用最終產(chǎn)品。在這方面，比較研究和基因毒性測(cè)試變得越來越重要。從法規(guī)機(jī)構(gòu)如美國食品和藥品管理局(FDA)和EMEA等的觀點(diǎn)看，藥物中的雜質(zhì)分成以下幾類：?有機(jī)雜質(zhì)（與工藝和藥物相關(guān)）?無機(jī)雜質(zhì)?殘留溶劑本匯編提供的應(yīng)用文摘系列“使用Agilent1200系列液相色譜系統(tǒng)分析雜質(zhì)”主要討論有機(jī)雜質(zhì)：?第一部分：采用LC/MS鑒定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)(5989-5617EN)?第二部分：采用制備HPLC分離雜質(zhì)

3、(5989-5618EN)?第三部分：為方法開發(fā)快速確定分析條件(5989-5619EN)?第四部分：超快速方法的方法認(rèn)證(5989-5620EN)?第五部分：附有完整步驟的QA/QC應(yīng)用舉例(5989-5621EN)在第15頁的附錄中有詳細(xì)的無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑文獻(xiàn).示例研究本匯編中有5個(gè)應(yīng)用文摘說明了在藥物開發(fā)和商品化過程中典型分析方法開發(fā)和QA/QC實(shí)驗(yàn)室的分析流程，即，在藥物活性成分中分析測(cè)定與生產(chǎn)有關(guān)的雜質(zhì)。在研究的初期，采用高分離度快速液相色譜，通過加快分析速度，并與飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用，提供準(zhǔn)確的質(zhì)量信息，這就大大改進(jìn)了分析過程。有機(jī)雜

4、質(zhì)來源有多種、濃度各不相同，它們最可能來源于藥物活性物質(zhì)的合成和儲(chǔ)存過程，也可能來自最終藥物產(chǎn)品的制造工藝和/或儲(chǔ)存過程，可能來自于：?起始原材料?副產(chǎn)物?中間體?降解產(chǎn)物?試劑和配體，也有來自包裝材料的。第12頁共12頁根據(jù)FDA的指南“藥物中的雜質(zhì)”，含量低于0.1%的雜質(zhì)一般不必進(jìn)行鑒定。然而，對(duì)于那些可能有異常作用、0.1%以下濃度也可產(chǎn)生毒性或藥理作用的潛在雜質(zhì)就應(yīng)當(dāng)進(jìn)行鑒定。在所有情況下，雜質(zhì)都應(yīng)該定性。雖然現(xiàn)實(shí)中一般把0.05%到0.09%的分析結(jié)果取近似值（即0.1%），但本指南的目的，在確定是否對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行鑒定時(shí)，這樣的值不應(yīng)當(dāng)

5、近似為0.1%?？傊簽榱藴p少潛在的副作用，需要對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行靈敏的測(cè)定，而飛行時(shí)間(TOF)質(zhì)譜能夠提供高靈敏度測(cè)定和準(zhǔn)確質(zhì)量鑒定，是鑒定痕量雜質(zhì)的首選方法。副產(chǎn)物分析本出版物介紹的分析步驟主要涉及原料、副產(chǎn)物和中間體的分析，以及如何在鑒定過程中及早有效地檢測(cè)它們。關(guān)于包裝材料和有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)(OVI)分析的詳細(xì)說明可參看附錄。雜質(zhì)分析遵循典型的方法開發(fā)流程，方法優(yōu)化／轉(zhuǎn)移以及最后在GMP條件（圖1）下常規(guī)使用。安捷倫科技長期以來致力于為制藥行業(yè)的分析化學(xué)家提供合適的儀器，以持續(xù)提高分析速度，并實(shí)現(xiàn)更高靈敏度的藥物分析。我們希望這個(gè)匯編是有用的，

6、能夠提供保證病人安全的方法。1.采用LC/MS鑒定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)引言在現(xiàn)代制藥業(yè)、藥物開發(fā)和制造中，準(zhǔn)確地鑒定微量雜質(zhì)和副產(chǎn)物是極端重要的，因?yàn)殡s質(zhì)和副產(chǎn)物可能對(duì)人體有潛在的毒性。在藥物研發(fā)的各個(gè)階段分析雜質(zhì)是非常重要的，而且是整個(gè)工藝的瓶頸。例如，本應(yīng)用文摘討論了用高分離度快速液相色譜離子阱和電噴霧oaTOF質(zhì)譜鑒定藥物合成過程中的副產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)儀器Agilent1200系列高分離度快速液相系統(tǒng)(RRLC)，Agilent6210飛行時(shí)間質(zhì)譜Agilent6330離子阱質(zhì)譜第12頁共12頁方法結(jié)果與討論合成的主要產(chǎn)物是藥物和其非對(duì)映異構(gòu)體，微量雜質(zhì)

7、A（圖1）。其它的可能雜質(zhì)是降解產(chǎn)品（雜質(zhì)B,第12頁共12頁C和D）以及合成的離析物（雜質(zhì)E和F）。要在一個(gè)藥物化合物中發(fā)現(xiàn)所有可能的雜質(zhì)，很重要的一點(diǎn)是使用幾種正交的分離技術(shù)，比如液相色譜、氣相色譜或薄層色譜。僅用LC/UV分析，合成中使用的離析物與它們的保留時(shí)間對(duì)比證明雜質(zhì)F是3-bromanisole（圖1）。離析物雜質(zhì)E用UV和ESI-MS都沒有檢測(cè)到。所以，又用GC-FLD分析了樣品，可以檢測(cè)到該化合物，并通過保留時(shí)間比較得到了證實(shí)（數(shù)據(jù)略）。為證實(shí)所有雜質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了LC/MS-TOF分析，以測(cè)定準(zhǔn)確的分子量并計(jì)算經(jīng)驗(yàn)分子式

8、。該實(shí)驗(yàn)可在低ppm下，以足夠準(zhǔn)確的質(zhì)量確證所有建議的分子式。要獲得有關(guān)雜質(zhì)更詳細(xì)的結(jié)構(gòu)信息，就要進(jìn)行離子阱質(zhì)譜分析（圖2）。非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)(A)在