mrn復(fù)合體基因在頭頸腫瘤治療中的應(yīng)用概況

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1、MRN復(fù)合體基因在頭頸腫瘤治療中的應(yīng)用概況【關(guān)鍵詞】MRN復(fù)合體；DNA雙鏈斷裂；放射敏感性MRN復(fù)合體是由Mre11、Rad50及Nbs1三個(gè)亞單位組成的一種高度保守的蛋白復(fù)合體，是最先識別DNA雙鏈斷裂并發(fā)出信號的反應(yīng)子。近來研究證實(shí)：它在DNA雙鏈斷裂（DoubleStrainsBreaks,DSBs）修復(fù)過程中，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［1，2］。1.MRN復(fù)合體的基本結(jié)構(gòu)MRN復(fù)合體中的3個(gè)亞基蛋白含有多個(gè)結(jié)構(gòu)域，這確保了它在對DSBs反應(yīng)中，具備建筑學(xué)上的、結(jié)構(gòu)學(xué)上的、酶的、感覺的以及信號傳導(dǎo)的功能［3］。MRN復(fù)合體的形成是通過Mre11內(nèi)切酶直接作用，將Nbs1、Rad50

2、及DNA綁定在一起。Rad50是一種維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的相關(guān)蛋白，含有ATP綁定盒ATP酶（ATPbindingcassetteATPase）、鋅鉤（Znhook）以及卷曲螺旋（coiledcoils）等結(jié)構(gòu)。通過這些結(jié)構(gòu)，橋連DNA兩側(cè)斷端，易化Mre11對DNA末端的加工。而Nbs1亞基N末端含有FHA(forkheadassociated　domain)結(jié)構(gòu)域和BRCT(Cterminalofabreastcancersusceptibilityprotein)結(jié)構(gòu)域；其C末端含有ATM激酶(ataxiatelangiectasiamutated9kinase)與Mre1

3、1交互反應(yīng)的結(jié)構(gòu)域等。通過這些結(jié)構(gòu)域，在MRN復(fù)合體中發(fā)揮功能作用。2.MRN復(fù)合體的基本功能作用在DSBs修復(fù)過程中，MRN復(fù)合體至少有3個(gè)相互關(guān)聯(lián)的重要作用：①快速識別DSBs并建立蛋白核酸固定框架；②啟動(dòng)DSBs識別和細(xì)胞周期檢控點(diǎn)信號網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)，并經(jīng)ATM激酶建立DSBs外部識別標(biāo)志；③調(diào)節(jié)DSBs周圍染色質(zhì)的改建。MRN復(fù)合體啟用同源重組和非同源末端連接兩種方法修復(fù)DSBs，這兩種不同的修復(fù)方式可起到相互協(xié)同的作用。在控制人體細(xì)胞DSBs修復(fù)通路上，正是MRN復(fù)合體發(fā)揮中心橋梁的作用［3］。一般認(rèn)為，細(xì)胞周期檢控點(diǎn)的激活過程是：MRN復(fù)合體中的感應(yīng)元檢測到DNA損傷后，立即傳

4、導(dǎo)信號給ATM激酶，然后ATM發(fā)信號給其下游的效應(yīng)子，再由效應(yīng)子來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)。另外，MRN復(fù)合體在DNA復(fù)制和端粒長度維持上，也發(fā)揮重要作用［4，5］。MRN復(fù)合體中的三個(gè)亞單位基因突變可引起DSBs的識別和修復(fù)功能障礙，從而引起獨(dú)特的遺傳疾病。Nbs1基因突變可引起Nijmegen斷裂綜合征(NijmegenBreakageSyndrome，NBS)；Mre11基因突變可引起共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張樣疾患（AtaxiaTelangiectasiaLike9Disorder，ATLD）。這兩種遺傳疾病表現(xiàn)相似，主要有：基因組的不穩(wěn)定性、輻射極度敏感性、癌癥的易感性以及神經(jīng)退化?。?

5、～9］等。而NBS和ATLD與ATM基因突變所引起的AT疾病患者也有著相似的臨床表現(xiàn)和細(xì)胞表型，這些表現(xiàn)包括：細(xì)胞染色體不穩(wěn)定，放射敏感性以及細(xì)胞周期檢控點(diǎn)缺陷等。因此，認(rèn)為MRN復(fù)合體與ATM在同一個(gè)信號通路上發(fā)揮對DSB的識別和修復(fù)功能作用［10,11］。ATM激酶是另一個(gè)重要的細(xì)胞DNA損傷修復(fù)相關(guān)的調(diào)節(jié)子,它是一種DNA修復(fù)激酶。在正常細(xì)胞中，ATM以無活性的二聚體或高度有序的多聚體形式存在。面對電離輻射，ATM被激活，二聚體解體，形成單體，并快速地自我磷酸化。在ATM的激活過程中，MRN充當(dāng)最初的感應(yīng)元。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)：MRN可以直接激活A(yù)TM，在此過程中，Nbs1充當(dāng)具有調(diào)

6、節(jié)功能的適配子?；罨腁TM酶磷酸化其下游的，與細(xì)胞周期檢控點(diǎn)、細(xì)胞凋亡反應(yīng)和DNA修復(fù)相關(guān)的一系列酶底物，包括：p53,Chk2,BRCA1,RPAp34,H2AX,SMC1,FANCD2,Rad17,ArtemisandNbs1等，并啟動(dòng)細(xì)胞周期檢控點(diǎn)G1/S、S和G2/M來調(diào)控細(xì)胞周期，以利于DSB的修復(fù)［12］。總之，MRN復(fù)合體是DSBs最初發(fā)現(xiàn)者和信號傳導(dǎo)者，在DSBs修復(fù)中起骨架橋梁作用，并在DSBs發(fā)生早期募集ATM酶，啟動(dòng)DSBs的修復(fù)機(jī)制。MRN復(fù)合體在DSBs修復(fù)過程中的作用和機(jī)制，正在引起生物醫(yī)學(xué)界的極大興趣。3.MRN復(fù)合體亞單位基因轉(zhuǎn)染在頭頸腫瘤中的應(yīng)用9放

7、療和化療均可以引起腫瘤細(xì)胞DNA鏈斷裂，其中最嚴(yán)重的是DSBs，如果得不到及時(shí)修復(fù)，細(xì)胞可發(fā)生直接死亡或者進(jìn)入程序性死亡［13］。MRN復(fù)合體在細(xì)胞DSBs修復(fù)過程中有著重要的調(diào)節(jié)作用。當(dāng)前利用MRN復(fù)合體功能抑制的方法來干擾細(xì)胞DSBs修復(fù)作用，增加腫瘤細(xì)胞放、化療敏感性，以達(dá)到治療腫瘤的目的，這一治療惡性腫瘤的設(shè)計(jì)思路已經(jīng)開始進(jìn)入實(shí)驗(yàn)研究階段。目前，已有學(xué)者利用突變型Nbs1基因細(xì)胞轉(zhuǎn)染破壞MRN復(fù)合體功能結(jié)構(gòu)，達(dá)到腫瘤治療目的［7］。其原