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1、新型口服抗凝藥臨床應(yīng)用張店區(qū)中醫(yī)院內(nèi)二科2017.03前言華法林作為傳統(tǒng)抗凝藥物的代表，已投入臨床應(yīng)用達(dá)半個多世紀(jì)。盡管其作用明確、應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)豐富，但是華法林的個體化劑量差異明顯、與多種藥物、食物相互作用大，加之需頻繁檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)且各種出血風(fēng)險較高，以上種種，導(dǎo)致臨床中華法林的應(yīng)用未能充分普及。新型口服抗凝藥——優(yōu)勢NOAC主要包括達(dá)比加群酯及利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。與華法林相比，NOAC的優(yōu)勢在于無需頻繁監(jiān)測凝血指標(biāo)、藥物食物相互作用較少，出血(特別是顱內(nèi)出血)風(fēng)險明顯降低等，并在大型臨床研究中取得了良好的風(fēng)險-獲益比。新
2、型口服抗凝藥——劣勢藥物半衰期短對藥物依從性的要求較高合并腎功能不全時劑量需調(diào)整價格較高等適應(yīng)癥非瓣膜性心房顫動——無風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、非機(jī)械或生物瓣置換術(shù)后或瓣膜修補(bǔ)術(shù)后的患者。生物瓣置換和瓣膜修補(bǔ)術(shù)后的房顫患者，能否應(yīng)用NOAC是仍待研究證實(shí)的“灰色區(qū)域”。NOAC在非瓣膜病房顫中的應(yīng)用我國于2014年發(fā)布的《非瓣膜性心房顫動患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物中國專家建議》推薦3類患者優(yōu)先應(yīng)用NOAC：(1)不能或不愿接受華法林治療的患者，包括不能或不愿監(jiān)測INR。(2)未經(jīng)過抗凝治療的患者。(3)以往使用華法林出現(xiàn)出血或INR不穩(wěn)定的患者。筆者認(rèn)為
3、所有適合抗凝治療的患者均可考慮應(yīng)用NOAC，但劑量應(yīng)個體化選擇。為降低出血風(fēng)險，HAS-BLED評分>3分、年齡≥80歲的患者應(yīng)酌情減量。對存在嚴(yán)重腎功或肝功異常、藥物過敏史、應(yīng)用明顯相互作用藥物、活動性出血的患者均應(yīng)禁用NOAC。ACS對于長期應(yīng)用NOAC治療合并急性冠脈綜合征(acutecoronarysyndrome，ACS)的患者，入院時應(yīng)該立即暫停NOAC，改為阿司匹林口服，待停用NOAC至少12h后再給予靜脈抗凝藥物。出院時患者停用靜脈抗凝后，可給予口服抗凝藥物，并聯(lián)合至少1種抗血小板藥物。出院后1年內(nèi)，口服抗凝聯(lián)合抗血小板治療的時
4、程應(yīng)盡量縮短。房顫合并腎功能不全腎功能不全是房顫患者血栓栓塞和出血事件的獨(dú)立危險因素，故給予抗凝治療前可結(jié)合腎小球?yàn)V過率調(diào)整NOAC的劑量。NOAC是輕中度腎功不全患者的合理選擇，在此類人群中NOAC風(fēng)險-獲益比與華法林相似。對于NOAC的選擇，房顫合并腎功能不全優(yōu)先考慮Ⅹa因子抑制劑，但仍需考慮出血—卒中—腎功等多重因素。達(dá)比加群主要通過腎臟代謝，對于CKD3期以上的患者不做首選。對于接受透析的患者，由于缺乏相關(guān)臨床證據(jù)或臨床經(jīng)驗(yàn)，故尚不推薦應(yīng)用。NOAC在冠心病中的應(yīng)用在抗血小板治療基礎(chǔ)上加用利伐沙班可減少ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及
5、卒中事件，但其出血風(fēng)險增加。而達(dá)比加群及阿哌沙班不但不能降低ACS患者心臟缺血事件風(fēng)險，反而增加出血風(fēng)險。因此NOAC尚不能應(yīng)用于ACS的抗栓治療。NOAC在靜脈血栓栓塞(VTE)中的應(yīng)用VTE是抗凝治療最常見的適應(yīng)證之一，目前應(yīng)用達(dá)比加群利伐沙班及阿哌沙班的諸多臨床試驗(yàn)都肯定其抗凝作用。2012年，美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會第九版抗栓指南對NOAC在VTE中的應(yīng)用給予相應(yīng)推薦：對即將行骨科大手術(shù)(如全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，但不包括髖部骨折手術(shù))的患者，可用達(dá)比加群、阿哌沙班及利伐沙班預(yù)防血栓形成；對于急性深靜脈血栓栓塞患者，可給予利伐沙班作為
6、初始抗凝治療的藥物。目前，美國及歐洲都已批準(zhǔn)了達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班用于VTE的防治。NOAC與其他抗凝藥的轉(zhuǎn)換及抗凝監(jiān)測NOAC與華法林之間的轉(zhuǎn)換：由華法林換為NOAC，停用華法林并當(dāng)INR<2.0時即可應(yīng)用NOAC。由NOAC換為華法林，需兩者合用至INR達(dá)標(biāo)，并于換藥后1個月內(nèi)密切監(jiān)測INR。NOAC之間的轉(zhuǎn)換：可直接于下次服藥時即開始應(yīng)用新的NOAC；但腎功能不全者需要延遲給藥。NOAC與肝素之間的轉(zhuǎn)換：由肝素?fù)Q為NOAC時，普通肝素停藥后即可服用NOAC，而低分子肝素需在下次注射時服用NOAC。由NOAC換為肝素時，可
7、在下次服藥時給予注射普通肝素或低分子肝素；但腎功不全者需延遲給藥。NOAC與抗血小板藥物之間的轉(zhuǎn)換：阿司匹林或氯吡格雷停藥后即可服用NOAC。NOAC出血并發(fā)癥盡管NOAC合并嚴(yán)重出血的風(fēng)險低于華法林，但仍應(yīng)警惕可能的出血并發(fā)癥。NOAC半衰期短，停藥12~24h其抗凝作用基本消失，故對懷疑出血者可進(jìn)行密切監(jiān)測；必要時可給予口服活性炭(常規(guī)劑量30~50g)以減少NOAC的吸收。對于非致命性出血，可采取一般輔助性措施，如停藥、壓迫止血、外科手術(shù)止血等，并給予補(bǔ)液及血液動力學(xué)支持治療。對于致命性出血，可考慮輸注濃縮凝血酶原復(fù)合物(劑量為20~30
8、U/kg，可重復(fù)1~2次)或活化的凝血酶原復(fù)合物，還可應(yīng)用抗纖溶劑和去氨加壓素；新鮮冰凍血漿對于逆轉(zhuǎn)抗凝作用不大，但是可用于擴(kuò)容。由于長期缺乏NOAC
