腫瘤免疫細(xì)胞治療臨床應(yīng)用( 流程)

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1、腫瘤免疫細(xì)胞治療臨床應(yīng)用為什么要進(jìn)行腫瘤的免疫治療？細(xì)胞的免疫效應(yīng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）腫瘤免疫的主要途徑，通過釋放毒性物質(zhì)或促發(fā)靶細(xì)胞上的死亡受體而直接溶解靶細(xì)胞，或通過分泌IFN-γ間接殺傷腫瘤細(xì)胞，在機(jī)體發(fā)揮免疫監(jiān)視作用。自然殺傷細(xì)胞（NK）固有免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞之一，機(jī)體一線防御機(jī)制的一部分，非MHC限制性，不需要對(duì)宿主或其免疫功能進(jìn)行調(diào)整適應(yīng)。作用類似于CTL，還可以分泌大量的細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)。樹突狀細(xì)胞（DC）一類專職抗原遞呈細(xì)胞，輔佐T、B細(xì)胞參與特異性殺傷腫瘤的過程。免疫逃逸機(jī)制腫瘤發(fā)生時(shí)腫

2、瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞免疫原性弱及抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或“封閉”腫瘤抗原的加工、呈遞發(fā)生障礙MHC-Ⅰ表達(dá)低下或缺失缺乏共刺激分子分泌免疫抑制因子機(jī)體免疫細(xì)胞CTLMHC限制性腫瘤細(xì)胞反凋亡NK腫瘤患者的抑制性T細(xì)胞、抑制性單核細(xì)胞、抑制性巨噬細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞均可產(chǎn)生PGE2，可抑制NK的活性。DC誘導(dǎo)DC凋亡干擾DC分化的環(huán)節(jié)，導(dǎo)致DC數(shù)量下降、成熟受限、功能障礙免疫功能低下、耐受、缺陷、失調(diào)腫瘤細(xì)胞逃逸通過免疫細(xì)胞治療，從根本上提升機(jī)體免疫功能，控制腫瘤進(jìn)展！免疫細(xì)胞治療通過采集成體免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外分離、活化

3、、培養(yǎng)擴(kuò)增或增加靶向性后，再回輸至患者體內(nèi)，以達(dá)到殺滅機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞、打破免疫耐受，激活和增強(qiáng)機(jī)體免疫能力的療法。成體細(xì)胞采集體外分離、活化擴(kuò)增和（或）增加靶向性質(zhì)量檢測(cè)質(zhì)量合格回輸治療療效評(píng)估免疫細(xì)胞治療流程圖我們提供的免疫細(xì)胞細(xì)胞類型廣譜性靶向性DCCIKNKCTL細(xì)胞來源自體/臍帶血自體/臍帶血異體外周血自體外周血禁用來源異體外周血異體外周血自體外周血異體外周血治療途徑瘤體內(nèi)注射靜脈/灌注靜脈/灌注靜脈/灌注培養(yǎng)周期約7天約14-20天約14-20天約12-18天細(xì)胞數(shù)量/份>1×10^6>1×10^9>5×10

4、^8>4×10^7靜脈/灌注：為0.9%氯化鈉注射液稀釋后的100ml細(xì)胞制劑局部注射：為未稀釋的1ml細(xì)胞制劑細(xì)胞來源的選擇原則MHC的遺傳限制性70年代R.M.津克納澤爾等在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：殺傷T細(xì)胞與靶細(xì)胞的MHC必需一致才有殺傷作用，因此又稱此現(xiàn)象為MHC限制性。MHC（主要組織相容性復(fù)合體）又稱為HLA基因復(fù)合體。定位于動(dòng)物或人某對(duì)染色體的特定區(qū)域，呈高度多態(tài)性，除非同卵雙生，否則很難有MHC完全一致的個(gè)體。表達(dá)于不同細(xì)胞表面，參與抗原遞呈，制約細(xì)胞間相互識(shí)別及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。所有的有核細(xì)胞表面都表達(dá)MHC-Ⅰ

5、類分子，MHC-Ⅱ類分子主要表達(dá)在APC表面。DC、CTL細(xì)胞首選自體外周血來源的免疫細(xì)胞NK的KIR-配體錯(cuò)配患者自體的NK因功能失調(diào)，不能識(shí)別、殺傷腫瘤細(xì)胞，而影響臨床療效。KIR-配體錯(cuò)配，致使異體NK細(xì)胞被激活、擴(kuò)增。非腫瘤組織缺乏激活NK細(xì)胞必須的配體或者這些活化性的配體在腫瘤與非腫瘤組織的表達(dá)有差異，所以異基因反應(yīng)性NK細(xì)胞可以有效殺傷腫瘤而不會(huì)傷及正常組織。臍帶血來源的優(yōu)勢(shì)低免疫原性。與患者自體來源細(xì)胞相比，不因患者自身免疫功能而影響體外分離和（或）擴(kuò)增效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量。（DC無法體外擴(kuò)增）CIK的主要效應(yīng)

6、細(xì)胞為CD3+CD56+,具有NK非MHC限制性特點(diǎn)。DC、CIK細(xì)胞可根據(jù)患者情況，選擇臍帶血來源的免疫細(xì)胞。NK細(xì)胞首選異體外周血來源的免疫細(xì)胞。免疫細(xì)胞治療原則手術(shù)、放療、化療DC細(xì)胞治療CIK細(xì)胞治療NK細(xì)胞治療靶向性CTL細(xì)胞治療減少腫瘤負(fù)荷、打破免疫耐受、改變腫瘤微環(huán)境誘發(fā)機(jī)體抗腫瘤特異性免疫應(yīng)答廣譜性殺傷腫瘤細(xì)胞，整體提升機(jī)體免疫功能主要針對(duì)MHC-Ⅰ類分子陰性的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行廣譜性殺傷針對(duì)MHC-Ⅰ類分子陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷免疫細(xì)胞治療—篩選標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)癥：經(jīng)常規(guī)治療僅部分緩解的患者；經(jīng)治療后腫瘤完全消退，

7、但存在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；應(yīng)用傳統(tǒng)治療無效的患者。生物治療的療效與殘存病灶的大小成反比，殘存病灶越小，效果越好×禁忌癥：T淋巴細(xì)胞病變所致的腫瘤（NK細(xì)胞除外）；晚期/腫瘤負(fù)荷大的患者；惡病質(zhì)；因嚴(yán)重的免疫抑制，疫苗無法誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫者。靶向性CTL適應(yīng)癥經(jīng)免疫組化等方法檢測(cè)活檢或手術(shù)獲得的腫瘤組織，MHC-Ⅰ類分子為陽(yáng)性的患者。若患者無法獲得腫瘤組織，患者未至終末期或惡病質(zhì)，可考慮給予治療。但仍建議對(duì)其進(jìn)行MHC-Ⅰ類分子檢測(cè)。停止化療或放療后，外周血白細(xì)胞恢復(fù)至正常值或接近正常值（使用升白細(xì)胞藥物達(dá)到的正常值除外

8、）。靶向性CTL治療腫瘤抗原的篩查CEA、CK19、PSA、AFP、PAP、SCC的血清檢測(cè)值異常：患者可無需相應(yīng)的腫瘤抗原免疫組化檢測(cè)結(jié)果，直接選為目標(biāo)抗原接受靶向性CTL細(xì)胞治療。如果上述腫瘤標(biāo)志物血清檢測(cè)值正常：患者必須提供腫瘤組織的免疫組化檢測(cè)結(jié)果以提供目標(biāo)抗原靶點(diǎn)。免疫細(xì)胞臨床應(yīng)用—預(yù)處理腫瘤患者的免疫耐受狀態(tài)會(huì)嚴(yán)重影響