關(guān)于機(jī)體生物節(jié)律性與合理用藥

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1、關(guān)于機(jī)體生物節(jié)律性與合理用藥【關(guān)鍵詞】機(jī)體生物節(jié)律性　　人們用藥的目的是為了防病治病，維持自身的身體健康以保持時(shí)代生生不息。為了使藥物獲得滿意的治療效果，最大限度地提高療效，把不良反應(yīng)控制在最小范圍，不僅要注意用藥種類的選擇，而且要根據(jù)每個(gè)患者的各種生理特性，對(duì)藥物的劑量、給藥間隔時(shí)間及次數(shù)調(diào)節(jié)，即根據(jù)機(jī)體生物節(jié)律性特點(diǎn)合理使用藥物?！　∩锕?jié)律主要指一切生物以日為周期的近日節(jié)律性，又稱晝夜節(jié)律，人的生物節(jié)律在24h內(nèi)有不同的變化，如體溫、血糖含量、基礎(chǔ)代謝、激素分泌、酶的活性等。用藥的目的在于防病治病，因此在認(rèn)識(shí)晝夜節(jié)律性的前提下根據(jù)這些生物節(jié)律設(shè)計(jì)藥物的治療方案，才有可能最大限度地提高療效

2、使不良反應(yīng)減少到最小?！　?機(jī)體節(jié)律對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響　　許多藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時(shí)間的不同而發(fā)生變化。茶堿作為一種非特異性的磷酸二酯酶抑制劑，用于支氣管哮喘的治療已有數(shù)十年的歷史，因其有效血藥濃度范圍較窄，故宜進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，結(jié)果表明口服氨茶堿因給藥時(shí)間不同，消化道吸收速度表現(xiàn)也不同:有日間活動(dòng)、夜間休息生活規(guī)律，健康成年男子9點(diǎn)或21點(diǎn)口服氨茶堿125mg（茶堿100mg）,9點(diǎn)用藥與21點(diǎn)用藥比較血中茶堿濃度的tmax顯著縮短，Cmax明顯提高。表明茶堿9點(diǎn)用藥吸收快［1］?！　C(jī)體生物節(jié)律也影響到藥物的分布及與血漿蛋白的結(jié)合。如健康正常成年人一次口服地西泮，9點(diǎn)用藥比21點(diǎn)用藥

3、，Cmax明顯增高且tmax明顯縮短。但t1/2及AUC0-∞完全沒有差別。并且同時(shí)觀察到絕食時(shí)胃內(nèi)幾乎沒有食物的狀態(tài)下經(jīng)口服給藥時(shí)，因給藥時(shí)間的不同引起的藥物動(dòng)態(tài)差別不消失。絕食時(shí)靜脈給藥5mg地西泮9點(diǎn)給藥組一直到靜注4h血中總地西泮濃度都明顯增高，且此段時(shí)間的血漿蛋白結(jié)合率9時(shí)給藥組明顯升高［1］。由此表明，Cmax的變化與血漿中地西泮的蛋白結(jié)合率比變化有關(guān)，即與血漿中蛋白含量的晝夜節(jié)律性相關(guān)?！　C(jī)體節(jié)律性同樣影響到藥物的代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告證明藥物代謝酶具有晝夜節(jié)律性，藥物的肝臟代謝具有晝夜節(jié)律性。如抗腫瘤藥白消安的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。由于這類

4、藥物代謝的主要在肝臟，因此血藥濃度的節(jié)律性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律性有關(guān)?！　∮捎谀虻膒H值有晝夜節(jié)律性，所以像水楊酸類、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。阿司匹林在早6點(diǎn)口服，體內(nèi)消除慢、半衰期長(zhǎng)、藥效高，下午6~10時(shí)給藥療效較差。　　2機(jī)體的生物節(jié)律對(duì)藥物效應(yīng)性及毒性的影響　　機(jī)體的節(jié)律性不僅對(duì)藥動(dòng)學(xué)方面有影響，對(duì)藥物的作用效果、毒性也有影響。降血脂藥羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）抑制肝臟合成膽固醇限速酶的活性，使膽固醇合成受阻，血漿膽固醇濃度降低，同時(shí)肝臟低密度脂蛋白受體（LDL-Receptor）活性亢進(jìn)，促使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝，

5、使血清LDL大量被攝入肝臟而使血清膽固醇降低。膽固醇的合成受機(jī)體節(jié)律性的影響，夜間合成增加，對(duì)比實(shí)驗(yàn)證明，晚飯后給藥，降低血清膽固醇作用強(qiáng)，與機(jī)體節(jié)律性相符。機(jī)體生物節(jié)律性表現(xiàn)在藥物毒性方面也很明顯。如茶堿對(duì)小鼠的毒性，在夜間最小而白晝（12~16時(shí)）最大。毒毛旋花子甙K對(duì)豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨最大［1］?！　?某些藥物的時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)及合理應(yīng)用　　3.1腎上腺皮質(zhì)激素類腎上腺素皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性是相當(dāng)明顯而恒定的，每日上午8~10時(shí)為分泌高峰，隨后逐漸下降，午夜12時(shí)為低潮，這是由ACTH晝夜節(jié)律所引起。如果在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(shí)一次給藥，則對(duì)腦下垂體促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度

6、要比通常平均分3~4次的給藥方法輕得多。如果在夜間低潮時(shí)給藥，則嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素的釋放，而使第二天仍處于很低的水平。如果皮質(zhì)激素用量過(guò)大，對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2天，至第3個(gè)周期方能恢復(fù)正常節(jié)律。因此，長(zhǎng)期服用皮質(zhì)激素的患者可以采用每日晨給藥法，即每晨7~8時(shí)一次給藥，用短時(shí)間作用的可的松、氫化可的松等；或隔晨給藥法，即每隔1日，早晨7~8時(shí)一次給藥，應(yīng)用中效的強(qiáng)地松，強(qiáng)地松龍等。如此與每日分次給藥相比，可使副作用降至最低。然而，若應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療由于腎上腺素增生而導(dǎo)致雄激素分泌過(guò)多的腎上腺性征異常癥患者時(shí)，為了抑制腦垂體分泌ACTH,則必須采用與上述相反的分次給藥方法。　　3.2胰

7、島素的應(yīng)用胰島素的降血糖作用，不論對(duì)正?；蛱悄虿』颊叨加袝円构?jié)律性，即上午（峰值時(shí)為10時(shí)）的作用較下午強(qiáng)。因糖尿病患者的致糖尿病因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值，其作用增強(qiáng)的程度較胰島素早晨所增強(qiáng)的程度更大。故糖尿病患者早晨應(yīng)用胰島素其量仍需大一些?！　?.3抗哮喘類藥物茶堿類藥物9點(diǎn)服藥吸收快，而晚9點(diǎn)服藥吸收慢。由于黎明前（早晨4時(shí)左右）血中腎上腺素濃度，cAMP濃度底下，而組胺濃度增高，故此