mir-22在內(nèi)皮祖細(xì)胞衰老中的作用及機(jī)制研究

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1、萬(wàn)方數(shù)據(jù)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位論文Titie:Author:SHANGHAIJIAoToNGUNIVERSITYDOCToRALDISSERTATIONMicroRNA一22InducesEndothelialProgenitorCellSenescencebyTargetingAKT3ZhengYueStudentID:012731936lMentor:Major:Researchfield:Applyfor:Author’SA116iIiation:HongchangLaiPediaricsResearchonthemech

2、nismofMicroRNA.22InducesEndothelialProgenitorCellSenescenceDoctordegreeofPhilosophyShanghaiChildren’SMedicalCenter,Schoolofmedicine,ShanghaiJiaotongUniversityDateofthesisdefence:April.24也,2015Keywords:EPCs;miR一22;senescence;proliferation;migration;angiogenesis;Akt3Apri

3、l2015萬(wàn)方數(shù)據(jù)上海交通大學(xué)學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書(shū)本學(xué)位論文作者完全了解學(xué)校有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定,同意學(xué)校保留并商匡家有關(guān)部門(mén)或機(jī)構(gòu)送交論文豹復(fù)印件和電子舨,允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)上海交通大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索,可以采用影印、縮印或掃接等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位論文。保密口,在』解密后適用本授權(quán)書(shū)。本學(xué)位論文屬于不保密留。(請(qǐng)?jiān)谝陨戏娇騼?nèi)打群4掙)學(xué)位論文作者簽名:彳予∞指導(dǎo)教師簽名:一塢彤1日瓤泌,年。月,妒日萬(wàn)方數(shù)據(jù)上海交通大學(xué)學(xué)位論文原刨性聲明本人鄭重聲明:所呈交的學(xué)位論文

4、,是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下,獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明弓l用的內(nèi)容外,本論文不包含任何其他個(gè)入或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的作品成果。對(duì)本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體,均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識(shí)到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者簽名;么爭(zhēng)鼬日期:哆驢ff年,.t-71I丫日萬(wàn)方數(shù)據(jù)背景及目的摘要內(nèi)皮祖細(xì)胞(Endothelialprogenitorcells,EPCs)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞,廣泛存在于臍帶血、外周血及骨髓中,參與缺血性疾病血管新生和損傷后的血管內(nèi)皮的愈合修復(fù)。當(dāng)血管受到損傷后,EP

5、Cs從骨髓中釋放進(jìn)入外周血中,遷移至損傷部位,然后增殖分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)損傷血管再內(nèi)皮化。已有的大量研究表明,隨著年齡的增長(zhǎng),EPCs數(shù)量減少,其粘附、增殖、遷移和血管形成等功能也隨之衰退。這一結(jié)論表明年齡的增長(zhǎng)使EPCs呈現(xiàn)細(xì)胞衰老表型,但其確切的作用機(jī)制仍不清楚。MicroRNAs(miRNAs)是一類長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸左右的單鏈內(nèi)源性非編碼小RNA,廣泛存在于動(dòng)物及植物中。mlRNAs臟~夠通過(guò)與其靶基因的3’端非編碼區(qū)(37untranslatedregion,UTR)進(jìn)行完全或不完全互補(bǔ)配對(duì)的方式直接降解其靶基因或

6、者對(duì)其靶基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,從而參與細(xì)胞存活、衰老、增殖、分化、遷移等重要的細(xì)胞生理過(guò)程。miRNAs的異常表達(dá)與多種疾病如心血管疾病等密切有關(guān),而心血管疾病與EPCs又有著密切的關(guān)系。近年來(lái),EPCs的衰老與miRNAs的關(guān)系受到人們的重點(diǎn)關(guān)注,女NZhao及其同事報(bào)道m(xù)iR一34a通過(guò)抑制沉默信息調(diào)控子1(Sirtl)的表達(dá),加速EPCs的衰老,并降低細(xì)胞血管形成能力。Zhu課題組研究發(fā)現(xiàn)miR.10a和miR.21通過(guò)靶Ifi-JHmga2來(lái)調(diào)節(jié)小鼠EPCs的衰老、遷移、增殖、自我更新和體內(nèi)外血管形成能力;該研究的芯片結(jié)果也顯

7、示miR一22在小鼠老年組中表達(dá)量要高于小鼠年輕組。那么,miR一22在人老年組中是否也是高表達(dá)?miR.22是否在EPCs衰老過(guò)程中發(fā)揮生物學(xué)作用呢?為了解決這些問(wèn)題,我們首先設(shè)置了年輕組(21歲左右)和老年組(66歲左右)兩組樣本,分離出EPCs,然后采用多種研究方法來(lái)研究miR一22對(duì)EPCs的細(xì)胞衰老、增殖、遷移和血管形成的影響。通過(guò)預(yù)測(cè)軟件的預(yù)測(cè)和生物信息學(xué)分析,推測(cè)Akt3可能是miR-22的潛在靶基因,最后采用各種實(shí)驗(yàn)方法探討Akt3與miR一22之間的關(guān)系,從而來(lái)闡明miR一22對(duì)EPCs衰老的作用機(jī)制。萬(wàn)方數(shù)據(jù)方法

8、(1)本研究設(shè)置兩組樣本,一組是年輕組(21歲左右),一組是(66歲左右),每組各3個(gè)樣本,采取其外周血,然后采用密度梯度離心法(淋巴分離液FicoU)來(lái)分離外周血,獲得單個(gè)核細(xì)胞,最后運(yùn)用貼壁分離法獲得較純的EPCs。(2)采用Di

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