細(xì)胞凋亡與寄生蟲(chóng)感染

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1、細(xì)胞凋亡與寄生蟲(chóng)感染張萍主要內(nèi)容概論寄生蟲(chóng)自身的凋亡寄生蟲(chóng)和宿主相互作用中的凋亡抗寄生蟲(chóng)藥物與寄生蟲(chóng)細(xì)胞的凋亡概論概念過(guò)程機(jī)制途徑一概念概念常見(jiàn)的誘導(dǎo)因素細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別功能形態(tài)學(xué)特點(diǎn)定義1定義細(xì)胞凋亡維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。細(xì)胞程序性死亡：?jiǎn)蝹€(gè)細(xì)胞受其內(nèi)在基因編程的調(diào)節(jié)，通過(guò)主動(dòng)的生化過(guò)程而自殺死亡的過(guò)程，側(cè)重于過(guò)程。細(xì)胞凋亡：細(xì)胞死亡的一種方式，側(cè)重于形態(tài)和結(jié)果，形態(tài)學(xué)術(shù)語(yǔ)。2形態(tài)學(xué)特征在凋亡過(guò)程中出現(xiàn)一系列形態(tài)特征，可在細(xì)胞受到凋亡刺激后若干小時(shí)甚至若干日后才

2、出現(xiàn)，時(shí)間的長(zhǎng)短取決于不同的組織及不同性質(zhì)的刺激。染色質(zhì)的濃縮，染色質(zhì)顆粒集中于核膜邊緣，核膜及細(xì)胞膜的內(nèi)陷核碎裂成分離的片段，胞漿濃縮，細(xì)胞支架斷裂，形成凋亡小體鄰近細(xì)胞識(shí)別并吞噬凋亡小體，細(xì)胞內(nèi)的溶酶體酶降解凋亡小體空泡化固縮出芽邊聚凋亡小體被吞噬降解→→→→→凋亡小體3功能多細(xì)胞生物發(fā)育過(guò)程中多余細(xì)胞的清除腫瘤細(xì)胞或損傷細(xì)胞的清除神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中錯(cuò)配或多余神經(jīng)元的清除免疫系統(tǒng)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持凋亡可作為細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌和寄生蟲(chóng)等的防御機(jī)制4細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別壞死：細(xì)胞受到強(qiáng)烈理化或生物因素作用引起細(xì)胞

3、無(wú)序變化的死亡過(guò)程。凋亡：細(xì)胞對(duì)環(huán)境的生理性、病理性刺激信號(hào)、環(huán)境條件的變化或緩和性損傷產(chǎn)生的應(yīng)答，有序變化的死亡過(guò)程。5常見(jiàn)的誘導(dǎo)因素生理性：細(xì)胞因子、激素、Ca2+損傷性：細(xì)菌毒素、病毒、寄生蟲(chóng)感染治療性：化學(xué)藥物、放射線等二過(guò)程接受凋亡信號(hào)凋亡調(diào)控分子間的相互作用蛋白水解酶（caspases）的活化凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)三途徑粒酶B或穿孔素介導(dǎo)途徑死亡受體參與而啟動(dòng)的途徑內(nèi)部信號(hào)啟動(dòng)線粒體途徑CTL(TNF/Fas)(TNFR-1/Fas)內(nèi)部信號(hào)啟動(dòng)線粒體途徑TNF介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡？FAS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡細(xì)胞

4、色素釋放引起的凋亡DNA/應(yīng)激四機(jī)制凋亡的相關(guān)基因和相關(guān)分子凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)一凋亡的相關(guān)基因秀麗新桿線蟲(chóng)模型果蠅模型哺乳動(dòng)物模型1秀麗新桿線蟲(chóng)模型ced-3、ced-4啟動(dòng)和執(zhí)行凋亡中起重要作用ced-9抑制凋亡發(fā)生，拮抗ced-3、ced-4殺細(xì)胞作用ced-2、ced-5、ced-10可識(shí)別死細(xì)胞表面非特異性變化ced-1、ced-8可控制死細(xì)胞特異標(biāo)志的表達(dá)ced-6、ced-7控制吞噬細(xì)胞表面受體識(shí)別nuc-1控制DNA核酸內(nèi)切酶活性秀麗新桿線蟲(chóng)2果蠅模型果蠅的凋亡基因(rpr)對(duì)啟動(dòng)果蠅的凋亡

5、起中心控制作用。rpr基因斷裂，從而抑制胚胎發(fā)育過(guò)程中應(yīng)正常發(fā)生的凋亡。rpr的mRNA在將發(fā)生凋亡的細(xì)胞中表達(dá)。3哺乳動(dòng)物模型促進(jìn)凋亡分子:c-myb、c-myc、p53、MyD118、GADD45、Bcl-Xs、Bax、Fas/Apo-1、Yama/cpp32β等抑制凋亡分子:bcl-2、bcl-X1、Mcl-1、MyD116等許多編碼凋亡抑制因子蛋白的基因由轉(zhuǎn)錄因子、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）調(diào)控轉(zhuǎn)錄二凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)死亡受體功能的調(diào)節(jié)凋亡酶體功能的調(diào)節(jié)胱天冬酶活性的調(diào)節(jié)線粒體對(duì)半胱天冬酶活性的

6、影響B(tài)cl-2同源蛋白家族對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)1死亡受體功能的調(diào)節(jié)Fas受體的功能可為Myc蛋白活化。TNFR-1的功能可被死亡結(jié)構(gòu)域靜息子(SODD)抑制SODD的持續(xù)、結(jié)構(gòu)性表達(dá)同樣可以抑制DR3凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。2凋亡酶體功能的調(diào)節(jié)某些病毒蛋白與凋亡酶體的結(jié)合將導(dǎo)致Fas和TNFR-1介導(dǎo)的凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制，使表達(dá)死亡受體的細(xì)胞凋亡受抑。3胱天冬酶活性的調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)中的整合素識(shí)別三肽RGD，正常狀態(tài)下介導(dǎo)整合素與ECM之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并使細(xì)胞維持于生存狀態(tài)，組織損傷過(guò)程中由ECM釋放RGD使整合素與ECM

7、之間的信號(hào)聯(lián)系中斷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在合成ECM的過(guò)程中，釋放的可溶性RGD片段可直接激活caspase-3，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。4線粒體對(duì)半胱天冬酶活性的影響釋放細(xì)胞色素C，參與凋亡酶體的構(gòu)成，誘導(dǎo)初始半胱天冬酶原的活化。釋放細(xì)胞色素C或其內(nèi)部?jī)?chǔ)存的半胱天冬酶，直接參與凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)?；|(zhì)的擴(kuò)張影響骨架蛋白的結(jié)構(gòu)，間接調(diào)控半胱天冬酶原活性。5Bcl-2同源蛋白家族對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)Bcl-2同源蛋白家族是細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要調(diào)節(jié)者同源蛋白有15種，每種至少包含四段Bcl-2家族同源序列（BH1～BH4

8、）。按結(jié)構(gòu)和功能分為兩大類(lèi)：前凋亡蛋白和抗凋亡蛋白其它與細(xì)胞凋亡有關(guān)的因素氧化應(yīng)激ATP水平干擾素腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子白細(xì)胞介素NO寄生蟲(chóng)自身的凋亡現(xiàn)象常見(jiàn)誘導(dǎo)因素NO熱休克環(huán)孢霉素A地塞米松H2O2外界因素可促進(jìn)或抑制細(xì)胞凋亡寄生蟲(chóng)和宿主相互作用中的凋亡現(xiàn)象寄生蟲(chóng)感染后，對(duì)宿主往往產(chǎn)生不同程度的損害，殺傷宿主細(xì)胞或誘導(dǎo)宿主細(xì)胞發(fā)生凋亡。尤其是胞內(nèi)寄生蟲(chóng)感染后，宿主感染細(xì)胞的凋亡可同時(shí)消除胞內(nèi)寄生蟲(chóng)，降低蟲(chóng)負(fù)荷。促進(jìn)宿主細(xì)