多肽的合成與應(yīng)用進(jìn)展

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1、化學(xué)與生物工程2010,Vol.27No.49Chemistry&Bioengineering多肽的合成與應(yīng)用進(jìn)展1,2213李永振,賀繼東,彭政,李希娟(1.青島科技大學(xué)橡塑材料與工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東青島266042;2.中國(guó)熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)產(chǎn)品加工研究所農(nóng)業(yè)部熱帶作物加工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東湛江524001;3.中國(guó)熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院橡膠研究所,海南儋州571700)摘要:從生物合成法和化學(xué)合成法兩個(gè)方面綜述了多肽的合成,對(duì)氨基酸的羧內(nèi)酸酐(NCA)法、液相分段合成法、組合化學(xué)法、酶解法、基因工程法、發(fā)酵法等進(jìn)行了評(píng)述,概述了多肽在多肽藥物、多肽藥物載體、組織工程材料及多肽營(yíng)養(yǎng)食品方面的

2、應(yīng)用,并對(duì)我國(guó)多肽產(chǎn)業(yè)的發(fā)展前景進(jìn)行了展望。關(guān)鍵詞:多肽合成;多肽藥物;藥物載體;組織工程;營(yíng)養(yǎng)食品;多肽產(chǎn)業(yè)中圖分類(lèi)號(hào):TQ464.7Q51文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1672-5425(2010)04-0009-06多肽是分子結(jié)構(gòu)介于氨基酸和蛋白質(zhì)之間的一類(lèi)多肽的化學(xué)合成有固相合成和液相合成之分,其主化合物,由一種或多種氨基酸按照一定的排列順序通過(guò)要的區(qū)別在于是否使用固相載體。多肽液相合成主要有肽鍵結(jié)合而成。多肽是構(gòu)成蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)片段,也是蛋逐步合成和片段組合兩種策略,逐步合成簡(jiǎn)潔迅速,被用白質(zhì)發(fā)揮作用的活性基團(tuán),是人體進(jìn)行代謝、調(diào)控活動(dòng)于各種生物活性多肽片段的合成;片段組合法為合成含的重

3、要物質(zhì)。蛋白質(zhì)主要以多肽形式吸收,透過(guò)多肽既100個(gè)以上氨基酸的多肽提供了最有前途的路線(xiàn),并已成可深入研究蛋白質(zhì)的性質(zhì),又為改變和合成新的蛋白質(zhì)功地合成了多種有生物活性的多肽,其最大的特點(diǎn)是易提供了基礎(chǔ)材料。研究多肽結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系,有助于于純制。1963年,Merrifield創(chuàng)立了固相合成法,將氨基了解多肽中各氨基酸系列的功效,以便應(yīng)用中設(shè)計(jì)盡可酸的C末端固定在不溶樹(shù)脂上,然后在此樹(shù)脂上依次縮能短的多肽同時(shí)提高其生理活性,減少臨床的不良反合氨基酸、延長(zhǎng)肽鏈。固相合成法又可分為Boc(叔丁氧應(yīng)。隨著美國(guó)FDA1999年開(kāi)始允許大豆蛋白制品標(biāo)注羰基)法和Fmoc(9-芴甲基氧羰基)法。在傳

4、統(tǒng)液相和固可以預(yù)防心血管疾病的功能和人們對(duì)多肽中各氨基酸相合成多肽方法的基礎(chǔ)上,人們又發(fā)展了氨基酸的羧內(nèi)系列的功效的不斷了解,作為藥物和營(yíng)養(yǎng)品的多肽產(chǎn)品酸酐(NCA)法、液相分段合成法、組合化學(xué)法等。不斷被開(kāi)發(fā)出來(lái),多肽的研發(fā)已成為近年生命科學(xué)研究在生物合成多肽方面,除了常用的發(fā)酵法、酶解法[1~7]的一大熱點(diǎn)。外,隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展,DNA重組技術(shù)也被應(yīng)用于合成多肽。1多肽的合成[8,9]1.2氨基酸的羧內(nèi)酸酐法1.1多肽合成的分類(lèi)氨基酸的羧內(nèi)酸酐是氨基酸的一種衍生物,它的多肽的合成主要有兩條途徑:化學(xué)合成和生物合成。氨基保護(hù)基也活化羧基。NCA法屬于陰離子開(kāi)環(huán)聚化學(xué)合成主要通過(guò)氨基

5、酸縮合反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。為合機(jī)理,其引發(fā)劑可選用多種親核試劑或堿類(lèi)。采用得到具有特定順序的合成多肽,當(dāng)合成原料中含有NCA法合成多肽的基本反應(yīng)包括:在堿性條件下,氨官能度大于2的氨基酸單體時(shí),應(yīng)將不需要反應(yīng)的基酸陰離子進(jìn)攻NCA形成較為穩(wěn)定的氨基甲酸根離基團(tuán)暫時(shí)保護(hù)起來(lái),然后再進(jìn)行連接反應(yīng),以保證合子,在酸化時(shí)該離子失去二氧化碳生成二肽。生成的成的定向進(jìn)行。二肽又進(jìn)攻其它的NCA,如此反復(fù)進(jìn)行下去(圖1)?；痦?xiàng)目:中國(guó)熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院橡膠研究所2009年基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目(2009-014N)收稿日期:2009-12-03作者簡(jiǎn)介:李永振(1981-),男,山東聊城人,碩士研究生,研究方向:高分

6、子材料合成;通訊作者:賀繼東,博士,教授。E-mail:hej-idong@chemist.com,lyz_228@163.com。10李永振等:多肽的合成與應(yīng)用進(jìn)展/2010年第4期[9]短鏈多肽片段。[10~19]1.3液相分段合成法液相分段合成法是多肽片段在溶液中依據(jù)其化學(xué)專(zhuān)一性或化學(xué)選擇性,自發(fā)連接成長(zhǎng)肽的合成方法,其優(yōu)點(diǎn)是能得到長(zhǎng)肽,但技術(shù)還不完善。常用的連接技[11][12,13]術(shù)主要有:天然化學(xué)連接、化學(xué)區(qū)域選擇連接、[14][15]可去除輔助基連接、光敏感輔助基連接、施陶丁[16,17][18,19]格連接和正交化學(xué)連接。圖1NCA法合成多肽路線(xiàn)天然化學(xué)連接方法(圖2)是

7、以C端為硫酯的多肽Fig.1ThesyntheticrouteofpolypeptidebyNCAmethod與N端為半胱氨酸(Cys)殘基的多肽反應(yīng)得到以Cys為連接位點(diǎn)的多肽。由于連接所合成的多肽必須含NCA法具有合成周期短、操作簡(jiǎn)單、成本較低、產(chǎn)Cys殘基,限制了該方法的應(yīng)用。物分子量高等優(yōu)點(diǎn),在目前多肽合成中所占比例較大,技術(shù)也較為通用。但是,采用NCA逐步法只能合成圖2天然化學(xué)連接反應(yīng)Fig.2Thepepti