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1、溶出度試驗的相關理論一、溶出度概念與適用范圍二、溶出度試驗的重要性三、溶出曲線的測定四、溶出度方法的建立五、溶出度方法的驗證六、影響溶出度測定的因素1一、概念與適用范圍1、概念溶出度：藥物從制劑中溶出的速率與程度（評價藥品有效性）包括溶出度與釋放度。溶出度試驗是評價口服固體制劑內在質量的一種重要手段，旨在保證不同生產企業(yè)生產的同一藥品的口服固體制劑具有相同的品質和療效。2、適用范圍2.1水中難溶藥物的制劑2.2水中雖易溶，但處方與工藝造成阻溶的制劑2.3治療劑量與中毒劑量接近的制劑2.4緩釋制劑、控
2、釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑等2.5易溶的藥物，也應考察溶出度2二、溶出度試驗的意義固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物由制劑中的釋放、生理條件下藥物的溶出度或溶解作用及藥物在為胃腸道的生物膜通透性。而藥物制劑中的釋放、生理條件下藥物的溶出度具有決定性作用，因此藥物的體外溶出度有可能預測體內行為。1、評價制劑批間的質量的一致性；2、指導新制劑的開發(fā)；3、產品發(fā)生某些變更后，如處方、生產工藝、生產場所的變更和生產工藝的放大后，確保藥品質量和療效的一致性。3如何將原料制成（固體）制劑即如何科學、有效地
3、進行制劑工藝/處方/輔料的篩選主要評價：溶出度試驗4從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關的。一個優(yōu)質藥品，在采用一定的裝置與轉速條件下（通常認為槳板法/50轉最接近中老人人群），在pH值的寬范圍內（即多種溶出介質中）可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時，可在各種體內環(huán)境下，對任何體質患者均有一定療效！劣質藥品，可能只在一種體內環(huán)境下（如青壯年、胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。如果某制劑
4、，僅在pH1.2條件下體外溶出較好，在pH6.8條件下體外溶出較差，結果也許只能保證對于胃酸正常的患者吸收良好，而對胃酸缺乏的患者可能就會很差了。5療效的優(yōu)劣體內生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣關鍵、核心6生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)思路→“殊途同歸”7均能夠具有相似的溶出曲線生物等效大多數藥物極少數藥物生物不等效體外溶出度試驗，在各種溶出介質中，在嚴格的溶出度條件下（低轉
5、速）生物等效性試驗這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗的成功率！但并不能替代BE試驗！8pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正?；颊哳A測體內血藥濃度實測體內血藥濃度胃酸缺乏患者A藥廠產品B藥廠產品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人9三、溶出度曲線的測定日本仿制藥申報要求，體
6、外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報。世界衛(wèi)生組織、美國與歐盟要求皆雷同日本。我國新藥審評中心2010年9月發(fā)布了“關于仿制藥通用技術文件（簡稱:CTD）申報資料提交要求征求意見的通知”，其中明確規(guī)定“需進行多溶出介質中的比對研究”！說明自研產品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結果（采用f2相似因子的比較方式）。10溶出度曲線的具體操作1、溶出介質選擇（不少于四種）：【普通制劑】(1)酸性藥物pH值分別為1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；(2)中/堿性藥物和包衣制劑pH值
7、分別為1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.2、4.0-4.5、6.8和水；(4)腸溶制劑pH值分別為1.2、6.0、6.8和水；【緩/控釋制劑】pH值分別為1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。與美國作法有所不同：美國統一采用1.0、4.5、6.8和水。無論何種制劑都不建議采用pH7.6以上的介質進行；11<對參比制劑的遴選>從市場上購買來不同時間點的不同批號，分別測定，觀測溶出曲線波動情況。酌情審定<對仿制制劑樣品的要求>生產規(guī)模10萬單位或今后最大生產規(guī)
8、模的1/10。含量與參比制劑的差值應在5%以內。選用的樣品應在重量/裝量差異所規(guī)定范圍的1/2內。<對測定樣品數的要求>理論上個測定12個單位，現實情況測定6個單位即可，122、測定時間點的確定普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時直至6小時止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時。當連續(xù)兩點溶出率均達90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內時
