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《溶出度試驗(yàn)的相關(guān)理論》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、溶出度試驗(yàn)的相關(guān)理論一、溶出度概念與適用范圍二、溶出度試驗(yàn)的重要性三、溶出曲線的測(cè)定四、溶出度方法的建立五、溶出度方法的驗(yàn)證六、影響溶出度測(cè)定的因素1一、概念與適用范圍1、概念溶出度：藥物從制劑中溶出的速率與程度（評(píng)價(jià)藥品有效性）包括溶出度與釋放度。溶出度試驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段，旨在保證不同生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品的口服固體制劑具有相同的品質(zhì)和療效。2、適用范圍2.1水中難溶藥物的制劑2.2水中雖易溶，但處方與工藝造成阻溶的制劑2.3治療劑量與中毒劑量接近的制劑2.4緩釋制劑、控
2、釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑等2.5易溶的藥物，也應(yīng)考察溶出度2二、溶出度試驗(yàn)的意義固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物由制劑中的釋放、生理?xiàng)l件下藥物的溶出度或溶解作用及藥物在為胃腸道的生物膜通透性。而藥物制劑中的釋放、生理?xiàng)l件下藥物的溶出度具有決定性作用，因此藥物的體外溶出度有可能預(yù)測(cè)體內(nèi)行為。1、評(píng)價(jià)制劑批間的質(zhì)量的一致性；2、指導(dǎo)新制劑的開(kāi)發(fā)；3、產(chǎn)品發(fā)生某些變更后，如處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)所的變更和生產(chǎn)工藝的放大后，確保藥品質(zhì)量和療效的一致性。3如何將原料制成（固體）制劑即如何科學(xué)、有效地
3、進(jìn)行制劑工藝/處方/輔料的篩選主要評(píng)價(jià)：溶出度試驗(yàn)4從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的裝置與轉(zhuǎn)速條件下（通常認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)最接近中老人人群），在pH值的寬范圍內(nèi)（即多種溶出介質(zhì)中）可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對(duì)任何體質(zhì)患者均有一定療效！劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如青壯年、胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。如果某制劑
4、，僅在pH1.2條件下體外溶出較好，在pH6.8條件下體外溶出較差，結(jié)果也許只能保證對(duì)于胃酸正常的患者吸收良好，而對(duì)胃酸缺乏的患者可能就會(huì)很差了。5療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣關(guān)鍵、核心6生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)思路→“殊途同歸”7均能夠具有相似的溶出曲線生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（低轉(zhuǎn)
5、速）生物等效性試驗(yàn)這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的成功率！但并不能替代BE試驗(yàn)！8pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正?；颊哳A(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人9三、溶出度曲線的測(cè)定日本仿制藥申報(bào)要求，體
6、外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報(bào)。世界衛(wèi)生組織、美國(guó)與歐盟要求皆雷同日本。我國(guó)新藥審評(píng)中心2010年9月發(fā)布了“關(guān)于仿制藥通用技術(shù)文件（簡(jiǎn)稱:CTD）申報(bào)資料提交要求征求意見(jiàn)的通知”，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對(duì)研究”！說(shuō)明自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果（采用f2相似因子的比較方式）。10溶出度曲線的具體操作1、溶出介質(zhì)選擇（不少于四種）：【普通制劑】(1)酸性藥物pH值分別為1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；(2)中/堿性藥物和包衣制劑pH值
7、分別為1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.2、4.0-4.5、6.8和水；(4)腸溶制劑pH值分別為1.2、6.0、6.8和水；【緩/控釋制劑】pH值分別為1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。與美國(guó)作法有所不同：美國(guó)統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。無(wú)論何種制劑都不建議采用pH7.6以上的介質(zhì)進(jìn)行；11<對(duì)參比制劑的遴選>從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)來(lái)不同時(shí)間點(diǎn)的不同批號(hào)，分別測(cè)定，觀測(cè)溶出曲線波動(dòng)情況。酌情審定<對(duì)仿制制劑樣品的要求>生產(chǎn)規(guī)模10萬(wàn)單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)
8、模的1/10。含量與參比制劑的差值應(yīng)在5%以內(nèi)。選用的樣品應(yīng)在重量/裝量差異所規(guī)定范圍的1/2內(nèi)。<對(duì)測(cè)定樣品數(shù)的要求>理論上個(gè)測(cè)定12個(gè)單位，現(xiàn)實(shí)情況測(cè)定6個(gè)單位即可，122、測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的確定普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時(shí)
