高等有機(jī)合成 固相有機(jī)合成

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1、固相有機(jī)合成概述合化1001班主講：于振寧小組人員：王瑋王小磊寧銳崔恩峰馬慶超于振寧布魯斯·梅里菲爾德(R.B.Merrifield)博士是世界著名的生物化學(xué)家,是Merrifield固相法的創(chuàng)始人。他由于發(fā)明了固相多膚合成法而榮獲1984年度諾貝爾化學(xué)獎?？茖W(xué)界對梅里菲爾德給予了眾多的榮譽(yù)。1984年,梅里菲爾德由于固相蛋白質(zhì)化學(xué)合成方法的建立而獨(dú)享了該年度的諾貝爾化學(xué)獎。瑞典皇家科學(xué)院在授予諾貝爾獎時對他的成就評價為梅里菲爾德固相化學(xué)方法在多肽和蛋白質(zhì)化學(xué)領(lǐng)域帶來了一場革命,沒有梅里菲爾德的研究,今天一些幾天就可以完成的實(shí)驗(yàn)或過程可能花費(fèi)幾年甚至幾十年。認(rèn)真是能力，規(guī)范是

2、水平固相合成技術(shù)（solid-phasesynthesis）就是把底物或催化劑錨合在某種固體載體上，再與其他試劑反應(yīng)；生成的化合物連同載體過濾、淋洗，與試劑及副產(chǎn)物分離，這個過程能夠多次重復(fù)，可以連接多個重復(fù)單元或不同單元，最終產(chǎn)物通過解脫試劑從載體上解脫下來，固相合成采用過量的反應(yīng)試劑使反應(yīng)進(jìn)行完全，所以即使反應(yīng)不完全（20%~30%）也可以進(jìn)行，并且通過簡單過濾就能分離純化產(chǎn)物。1963年Merrifield發(fā)明了多肽的固相合成法，為有機(jī)合成史揭開了新的一頁。固相有機(jī)合成反應(yīng)產(chǎn)物分離、提純方法簡單，環(huán)境污染小，是一種較理想的合成方法。近年來，隨著對連接分子和切割方法研究的不

3、斷深入以及各種新型樹脂的發(fā)明，固相有機(jī)合成技術(shù)得到了迅速的發(fā)展和廣泛的應(yīng)用，成為目前有機(jī)化學(xué)的重要領(lǐng)域之一。因此，研究固相有機(jī)合成具有重大的理論意義和實(shí)踐意義，為發(fā)展綠色化學(xué)與技術(shù)開拓了新途徑。認(rèn)真是能力，規(guī)范是水平固相有機(jī)合成(solid-phaseorganicsynthesis，簡稱SPOS)涉及的主要反應(yīng)是將反應(yīng)物或催化劑鍵合于高分子載體上，應(yīng)用所需的反應(yīng)試劑與鍵合于高分子載體上的反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)，最后選擇適當(dāng)?shù)脑噭⒛繕?biāo)產(chǎn)物從樹脂上斷裂下來。認(rèn)真是能力，規(guī)范是水平固相有機(jī)合成適用范圍：多肽、核酸、非天然大分子化合物、雜環(huán)化合物、天然有機(jī)化合物等。固相有機(jī)合成有以下特點(diǎn)：

4、(1)后處理簡單：反應(yīng)完畢后只須通過過濾和用溶劑沖洗過量的試劑和未反應(yīng)原料即可達(dá)到分離純化目的方法簡便而且減少了環(huán)境污染；(2)“稀釋原理”的應(yīng)用：交聯(lián)度高而負(fù)載低的樹脂（衍生官能<0.8mmolg-1）中反應(yīng)中心相對分離，相當(dāng)于在濃度較低的體系中進(jìn)行反應(yīng)，可減少一些副反應(yīng)發(fā)生；(3)易于實(shí)現(xiàn)自動化：多組分平行合成(multipartparallelsynthesis)與組合庫的建立都離不開合成方法自動化?？梢院铣纱蠓肿踊衔?，產(chǎn)物不需要分離純化，收率高，可以實(shí)現(xiàn)自動化合成操作。認(rèn)真是能力，規(guī)范是水平固相合成中的載體一般是高分子樹脂，其特點(diǎn)：(1)對試劑和溶劑具有化學(xué)惰性，具有

5、一定的機(jī)械穩(wěn)定性，能夠經(jīng)受多次混合震蕩操作，不受明顯損壞，如不發(fā)生機(jī)械性碎裂等。(2)不溶解但有一定的溶脹性。溶劑分子滲入樹脂中，樹脂體積膨脹，內(nèi)表面增大，變成類似凝膠狀，使反應(yīng)位置能暴露于試劑中，利于化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行。(3)載體上又活性基或經(jīng)過化學(xué)修飾可引入活性基，能夠與反應(yīng)底物相連接，并且連接具有一定牢固性，不受后續(xù)反應(yīng)過程的影響。(4)載體與底物連接后，要能夠在合成中間選擇性地部分切下以檢測反應(yīng)程度，最后還要從載體上全部解脫下產(chǎn)物。目前，用于有機(jī)小分子的固相合成最常用的固相載體有交聯(lián)聚苯乙烯、聚酰胺樹脂、TentaGel樹脂等。另外塑料、棉花以及玻璃等其他材料也被用作固相合

6、成的載體。這些高分子材料常被制成80~200μm的粒度均勻的小球以供使用。認(rèn)真是能力，規(guī)范是水平固相有機(jī)合成方法(2)茶葉袋法(teabagmethod)(3)光定向平行合成法(light-directedparallelsynthesis)(1)多頭合成法(multipinsynthesis)(又稱多針法)1985年Houghten等創(chuàng)立了茶葉袋法。該法設(shè)計了帶微孔（φ=74μm）的聚乙烯小袋（15mm×20mm）作為固相樹脂的容器，裝入固相載體——樹脂珠。反應(yīng)時反應(yīng)物試劑及各種溶劑可自由穿透，而樹脂珠則出不來，恰如泡入水中的茶袋認(rèn)真是能力，規(guī)范是水平固相有機(jī)反應(yīng)的類型1.親

7、核、親電取代反應(yīng)(1)固相條件下的親核取代反應(yīng)(2)固相條件下的親電取代反應(yīng)認(rèn)真是能力，規(guī)范是水平2.親核加成認(rèn)真是能力，規(guī)范是水平3.縮合反應(yīng)認(rèn)真是能力，規(guī)范是水平4.Wittig及其相關(guān)反應(yīng)認(rèn)真是能力，規(guī)范是水平5.氧化還原反應(yīng)(1)氧化反應(yīng)認(rèn)真是能力，規(guī)范是水平(2)還原反應(yīng)認(rèn)真是能力，規(guī)范是水平例:多肽的固相合成:1963年，美國生物化學(xué)家R.B.Merrifield發(fā)展了一種新的合成方法－多肽固相合成法。這是多肽合成化學(xué)的一個重大突破。它的最大特點(diǎn)是不必純化中間產(chǎn)物，合成過程可以連