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1、骨性關節(jié)炎細胞凋亡探究進展【摘要】軟骨細胞凋亡在骨性關節(jié)炎(0A)的發(fā)病中具有重要作用，其凋亡的途徑有NO途徑和Fas途徑；主要受Bel2基因家族、Bax,P53、ICE和cmyc基因家族調控；軟骨細胞外基質的降解，可誘導軟骨細胞凋亡。闡明軟骨細胞凋亡在0A的發(fā)病機制中的作用，將有助于0A的防治?！娟P鍵詞】骨關節(jié)炎；軟骨細胞；細胞凋亡；綜述Abstract:CartilageapoptosisfunctionsalotinOAoccurrence」tsapoptosishastwowaysofNOandFas,mainlycontrolledby
2、Bel2genefamily,Bax,P53,ICEandcmycgenefamily;thedegenerationofcartilagecellbasecaninduceapoptosis」tshowscartilageapoptosisfunctioninOAoccurrence,helpfultopreventionandtreatmentofOA.Keywords:OA;cartilagecell;apoptosis;review骨性關節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種以關節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質增生為主要病理特征的慢性
3、骨關節(jié)疾病,臨床上以緩慢性關節(jié)疼痛、僵硬、腫大伴關節(jié)功能障礙為主要表現(xiàn)。細胞凋亡(apoptosis)是一種由基因控制并依賴ATP供能的細胞自主性死亡方式。隨著細胞分子生物學的發(fā)展，國內外許多學者研究發(fā)現(xiàn)軟骨細胞凋亡在0A的發(fā)生發(fā)展中起到關鍵作用［12Jo本文就近年來骨關節(jié)炎關節(jié)軟骨細胞凋亡的研究綜述如下。1軟骨細胞凋亡的分布及比例細胞凋亡即程序性細胞死亡，于1972年首次被Kerr描述，通常認為導致細胞凋亡的程序在機體內、外因素作用下被啟動，導致細胞凋亡的發(fā)生。研究表明多種因素可引起關節(jié)軟骨細胞的凋亡，關節(jié)軟骨細胞凋亡參與了骨關節(jié)炎的發(fā)?。?b
4、Kim等［4］應用TUNEL法分析，結果顯示0A組軟骨細胞凋亡明顯高于正常組，細胞凋亡在0A病變區(qū)高于非病變區(qū)。而對關節(jié)軟骨細胞凋亡進行觀察，發(fā)現(xiàn)0A關節(jié)軟骨細胞凋亡位于軟骨表層和中層，而正常關節(jié)軟骨細胞也可出現(xiàn)凋亡，但檢出率低，且主要位于表層［5］□0A軟骨的表面有許多類似溶酶體和基質小泡樣空的腔隙，是軟骨細胞破碎及細胞核固縮所致。Pellettier和Herard的研究也表明，大部分凋亡軟骨細胞位于0A軟骨受損區(qū)的淺表層和中層［67］o此外，對連續(xù)切片觀察發(fā)現(xiàn)關節(jié)軟骨細胞凋亡表現(xiàn)為病灶性。Blanco等［8］研究也表明軟骨細胞凋亡主要位于淺層
5、和中層，但發(fā)現(xiàn)細胞凋亡并不是在所有的軟骨細胞中同時發(fā)生，且發(fā)生率并不是很高，這和0A軟骨退化是一個緩慢的過程相符合。軟骨細胞凋亡的比例各家報道不太一樣。Hashimoto用流式細胞儀檢測到0A軟骨細胞22.3%發(fā)生凋亡，而正常軟骨細胞為4.8%[5]o胡建華等[9]發(fā)現(xiàn)0A病人軟骨細胞凋亡發(fā)生率為4%?14%,而正常對照組則為0%~2%。Heraud等[6]發(fā)現(xiàn)，0A軟骨細胞中有18%~21%軟骨細胞表現(xiàn)出凋亡特征，而正常關節(jié)軟骨中只有2%?5%凋亡細胞。在家兔膝關節(jié)0A模型中同樣發(fā)現(xiàn)軟骨細胞凋亡增加，0A側關節(jié)軟骨有28.7%的軟骨細胞凋亡，而
6、非0A側正常軟骨只有6.7%軟骨細胞凋亡[10]o2軟骨細胞凋亡的途徑2.1NO途徑Pelletier等給予實驗性骨性關節(jié)炎狗服用N-亞氨基L賴氨酸（LNIL,一氧化氮合酶抑制劑）,發(fā)現(xiàn)服用LNIL組骨關節(jié)炎的病理表現(xiàn)明顯低于對照組。LNIL顯著降低IL1p及基質金屬蛋白酶（MMP）水平，降低Caspase3的活性，減少軟骨細胞的凋亡數(shù)量[6]□由于NO可誘導軟骨細胞的凋亡，故應用NO供體硝普鈉（SNP）誘導建立軟骨細胞凋亡模型已成為一種常用的實驗手段。有研究發(fā)現(xiàn)前列腺素E2（PGE2）是一種軟骨細胞生長抑制劑,如將其加入培養(yǎng)的牛關節(jié)軟骨中，可誘
7、發(fā)軟骨細胞的凋亡。然而PGE2并不誘生NO，其生成也不需要NO的誘生，而硝酸鈉可誘生高水平的PGE2,L單甲基精氨酸可減少PGE2的水平，提示PGE2可能為NO誘發(fā)軟骨細胞凋亡級聯(lián)反應中的下一激活物［11］o2.1Fas途徑Kim對比正常人及0A患者的關節(jié)軟骨，發(fā)現(xiàn)正常人的軟骨幾乎看不到凋亡細胞，而在0A患者中，受損區(qū)軟骨細胞的凋亡比例明顯高于未受損區(qū)，F(xiàn)as表達的結果與其相符。Fas及FasL在細胞表面的表達受細胞密度的影響，低密度區(qū)細胞（細胞處于未融合狀態(tài)）Fas及FasL的表達，要高于高密度區(qū)細胞（細胞處于融合狀態(tài)），但后者被主動性抗體誘導
8、而凋亡的軟骨細胞數(shù)目卻是前者的15倍［12］,提示在低密度培養(yǎng)時，保護性的抗凋亡機制被激活，使得軟骨細胞對Fas途徑介導的凋亡敏感性下降
