骨性關(guān)節(jié)炎細(xì)胞凋亡探究進(jìn)展

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1、骨性關(guān)節(jié)炎細(xì)胞凋亡探究進(jìn)展【摘要】軟骨細(xì)胞凋亡在骨性關(guān)節(jié)炎(0A)的發(fā)病中具有重要作用，其凋亡的途徑有NO途徑和Fas途徑；主要受Bel2基因家族、Bax,P53、ICE和cmyc基因家族調(diào)控；軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解，可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡。闡明軟骨細(xì)胞凋亡在0A的發(fā)病機(jī)制中的作用，將有助于0A的防治?！娟P(guān)鍵詞】骨關(guān)節(jié)炎；軟骨細(xì)胞；細(xì)胞凋亡；綜述Abstract:CartilageapoptosisfunctionsalotinOAoccurrence」tsapoptosishastwowaysofNOandFas,mainlycontrolledby

2、Bel2genefamily,Bax,P53,ICEandcmycgenefamily;thedegenerationofcartilagecellbasecaninduceapoptosis」tshowscartilageapoptosisfunctioninOAoccurrence,helpfultopreventionandtreatmentofOA.Keywords:OA;cartilagecell;apoptosis;review骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為主要病理特征的慢性

3、骨關(guān)節(jié)疾病,臨床上以緩慢性關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫大伴關(guān)節(jié)功能障礙為主要表現(xiàn)。細(xì)胞凋亡(apoptosis)是一種由基因控制并依賴ATP供能的細(xì)胞自主性死亡方式。隨著細(xì)胞分子生物學(xué)的發(fā)展，國內(nèi)外許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞凋亡在0A的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用［12Jo本文就近年來骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡的研究綜述如下。1軟骨細(xì)胞凋亡的分布及比例細(xì)胞凋亡即程序性細(xì)胞死亡，于1972年首次被Kerr描述，通常認(rèn)為導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的程序在機(jī)體內(nèi)、外因素作用下被啟動，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。研究表明多種因素可引起關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡參與了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)?。?b

4、Kim等［4］應(yīng)用TUNEL法分析，結(jié)果顯示0A組軟骨細(xì)胞凋亡明顯高于正常組，細(xì)胞凋亡在0A病變區(qū)高于非病變區(qū)。而對關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)0A關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡位于軟骨表層和中層，而正常關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞也可出現(xiàn)凋亡，但檢出率低，且主要位于表層［5］□0A軟骨的表面有許多類似溶酶體和基質(zhì)小泡樣空的腔隙，是軟骨細(xì)胞破碎及細(xì)胞核固縮所致。Pellettier和Herard的研究也表明，大部分凋亡軟骨細(xì)胞位于0A軟骨受損區(qū)的淺表層和中層［67］o此外，對連續(xù)切片觀察發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡表現(xiàn)為病灶性。Blanco等［8］研究也表明軟骨細(xì)胞凋亡主要位于淺層

5、和中層，但發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡并不是在所有的軟骨細(xì)胞中同時發(fā)生，且發(fā)生率并不是很高，這和0A軟骨退化是一個緩慢的過程相符合。軟骨細(xì)胞凋亡的比例各家報道不太一樣。Hashimoto用流式細(xì)胞儀檢測到0A軟骨細(xì)胞22.3%發(fā)生凋亡，而正常軟骨細(xì)胞為4.8%[5]o胡建華等[9]發(fā)現(xiàn)0A病人軟骨細(xì)胞凋亡發(fā)生率為4%?14%,而正常對照組則為0%~2%。Heraud等[6]發(fā)現(xiàn)，0A軟骨細(xì)胞中有18%~21%軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡特征，而正常關(guān)節(jié)軟骨中只有2%?5%凋亡細(xì)胞。在家兔膝關(guān)節(jié)0A模型中同樣發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞凋亡增加，0A側(cè)關(guān)節(jié)軟骨有28.7%的軟骨細(xì)胞凋亡，而

6、非0A側(cè)正常軟骨只有6.7%軟骨細(xì)胞凋亡[10]o2軟骨細(xì)胞凋亡的途徑2.1NO途徑Pelletier等給予實(shí)驗(yàn)性骨性關(guān)節(jié)炎狗服用N-亞氨基L賴氨酸（LNIL,一氧化氮合酶抑制劑）,發(fā)現(xiàn)服用LNIL組骨關(guān)節(jié)炎的病理表現(xiàn)明顯低于對照組。LNIL顯著降低IL1p及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）水平，降低Caspase3的活性，減少軟骨細(xì)胞的凋亡數(shù)量[6]□由于NO可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的凋亡，故應(yīng)用NO供體硝普鈉（SNP）誘導(dǎo)建立軟骨細(xì)胞凋亡模型已成為一種常用的實(shí)驗(yàn)手段。有研究發(fā)現(xiàn)前列腺素E2（PGE2）是一種軟骨細(xì)胞生長抑制劑,如將其加入培養(yǎng)的牛關(guān)節(jié)軟骨中，可誘

7、發(fā)軟骨細(xì)胞的凋亡。然而PGE2并不誘生NO，其生成也不需要NO的誘生，而硝酸鈉可誘生高水平的PGE2,L單甲基精氨酸可減少PGE2的水平，提示PGE2可能為NO誘發(fā)軟骨細(xì)胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)中的下一激活物［11］o2.1Fas途徑Kim對比正常人及0A患者的關(guān)節(jié)軟骨，發(fā)現(xiàn)正常人的軟骨幾乎看不到凋亡細(xì)胞，而在0A患者中，受損區(qū)軟骨細(xì)胞的凋亡比例明顯高于未受損區(qū)，F(xiàn)as表達(dá)的結(jié)果與其相符。Fas及FasL在細(xì)胞表面的表達(dá)受細(xì)胞密度的影響，低密度區(qū)細(xì)胞（細(xì)胞處于未融合狀態(tài)）Fas及FasL的表達(dá)，要高于高密度區(qū)細(xì)胞（細(xì)胞處于融合狀態(tài)），但后者被主動性抗體誘導(dǎo)

8、而凋亡的軟骨細(xì)胞數(shù)目卻是前者的15倍［12］,提示在低密度培養(yǎng)時，保護(hù)性的抗凋亡機(jī)制被激活，使得軟骨細(xì)胞對Fas途徑介導(dǎo)的凋亡敏感性下降