新型利尿劑托拉塞米臨床探究進展

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1、新型利尿劑托拉塞米臨床探究進展中圖分類號：R97文獻標識碼：A文章編號：1006-1533(2007)05-0219-03傳統(tǒng)的祥利尿劑咲塞米，長期大量使用后易產(chǎn)生療效降低、利尿抵抗及水電解質(zhì)平衡紊亂，限制了其在臨床的應用。托拉塞米(torasemide)是新的長效毗除磺酰淼類強效祥利尿劑，化學名為N-[[(1-甲基乙基)氨基]撥基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-毗唳磺?；?，1993年首次在比利時上市，其后相繼在意大利、美國、英國和日本等國家獲準上市,2003年12月在我國上市。托拉塞米作用機制與咲塞米類似,但利尿作用強，為咲塞米的2?4倍[1],生物

2、利用度高，作用持久，不良反應少。本文就托拉塞米的作用機制、藥代動力學、臨床應用及安全性等方面作一介紹。X1作用機制?托拉塞米作用于髓禪升支粗段，干擾管腔細胞膜的Na+-K■-2C1-同向轉(zhuǎn)動體系，抑制C1-和Na+的重吸收，使管液NaCl的濃度增高，滲透壓增大，腎髓質(zhì)間液的NaCl減少，滲透壓梯度降低，從而干擾尿的濃縮過程，使尿Na+、Cl-和水的排泄增加，發(fā)揮利尿作用；同時抑制前列腺素分解酶活性，增加血漿中前列腺素E(PGE2)和前列環(huán)素(PGI2)濃度，競爭拮抗血栓素A2(TXA2)和TXB2的縮血管作用；此外，托拉塞米還可抑制醛固酮分泌、抑制腎小管細胞胞

3、漿中醛固酮與受體結(jié)合、降低醛固酮活性，具有保鈉排鉀的作用[2]。??2藥代動力學?國外資料報道[3],健康人靜脈使用5?20mg或口服2.5—40mg托拉塞米呈線性動力學特征，吸收迅速完全，與劑量成正比；血藥濃度達峰時間約為1h,Cmax及AUC與劑量呈線性相關；生物利用度及利尿活性不受食物影響；表觀分布容積(Vd)為12?15L/kg,血漿蛋白結(jié)合率高達99%；消除過程不隨劑量改變，消除半衰期(tl/2)約為3.5h；80%由肝臟P450酶系代謝，尤其是CYP2C9同工酶，產(chǎn)生3種代謝物：沒有活性的M5(44%)和有輕度利尿作用的Ml(12%)、M3(11%

4、),20%以原形經(jīng)腎臟排泄。國內(nèi)學者報道[4],年輕健康志愿者單次口服托拉塞米5,10和20mg,Tmax為1h左右，藥物吸收迅速，吸收速度與劑量無關；Vd約為17L；藥物消除迅速，亦與劑量無關，與國外相關文獻報道一致。國內(nèi)另有學者對托拉塞米片進行多次給藥藥動學研究[5],結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康志愿者，每日口服10mg托拉塞米，連續(xù)7d,第7天和第1天各時間點的血藥濃度接近，谷濃度未出現(xiàn)累積，服藥第7天與第1天的AUC接近，證明托拉塞米10mg每日服藥1次，在體內(nèi)不產(chǎn)生蓄積，連續(xù)服藥不改變托拉塞米的藥代動力學特點。?與健康志愿者相比，水腫患者使用本品的生物利用度提高，

5、腎功能衰竭患者應用本品后腎清除率顯著下降，但因其主要由肝臟代謝，故消除半衰期及總血漿清除率無顯著改變；慢性心力衰竭患者使用本品后，肝、腎清除率下降，半衰期和AUC相應增加；肝硬化患者使用托拉塞米后Vd、tl/2、C?L均增加，但總清除率不變；健康老年志愿者除因年齡因素引起的腎功能下降導致腎清除率下降外，總清除率和tl/2不變，藥代動力學與健康年輕人相似，平均生物利用度約76%,表明年齡不影響托拉塞米的吸收[6]o??3臨床應用?托拉塞米可用于高血壓，充血性心力衰竭、腎病或肝病引起的水腫以及腦水腫的維持治療。?3.1高血壓?傳統(tǒng)的利尿劑如氫氯嗟嗪可治療高血壓，近

6、年來臨床常采用小劑量(12.5mg/d)輔助降壓，但降壓的同時增加了腎素-血管緊張素-醛固酮(RAA)系統(tǒng)的活性，血鉀和血鎂濃度降低，并引起糖代謝和血脂的變化。托拉塞米單藥治療輕至中度高血壓，一般劑量為2.5?5.5mg/d,劑量小，安全性高，可降低患者血壓，且沒有或僅有輕微的神經(jīng)內(nèi)分泌變化[7],降壓高峰在給藥后8?12h,作用持續(xù)8?12wk后，70%?80%的受試者舒張壓可降至11.97kPa以下，劑量加倍,90%受試者舒張壓可維持在11.97kPa以下，降壓療效可保持1年左右［8］oBrater等對托拉塞米2.5mg或5mgq.d.治療87例原發(fā)性高血

7、壓的療效進行觀察，療程24wk,2.5mg組平均舒張壓由(13.80±0.12)kPa降至(11.48±0,16)kPa,5mg組由(13.96±0.11)kPa下降至(11.55±0.19)kPa,組間比較無顯著差異［9］。托拉塞米也可用于治療腎性高血壓，對嗟嗪類利尿劑無效患者(血肌酉干2.0mg/dL或肌酉干清除率3.3肝硬化腹水?肝腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥，可增加患者病死率，多項研究證實托拉塞米能有效治療肝硬化腹水。一項研究顯示［15］,肝硬化腹水患者分別接受托拉塞米20mg/d(n=22)或40mg/d(n=24),同時服用螺內(nèi)酯200mg/d,如果

8、體重下降