厄洛替尼時辰給藥對肺癌模型裸鼠的抑瘤作用及作用機制

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1、·234·中國藥理學與毒理學雜志2015年4月第29卷第2期ChinJPharmacolToxicol,Vol29,No2,Apr2015厄洛替尼時辰給藥對肺癌模型裸鼠的抑瘤作用及作用機制12112林萍萍,李明春,劉亮,劉寧,劉博(1.青島大學醫(yī)學院藥理學系,山東青島266071;2.解放軍第401醫(yī)院藥劑科,山東青島266071)摘要:目的探討厄洛替尼按時辰給藥對肺癌裸鼠模型的抑瘤作用及其可能的作用機制。方法制備HCC827人肺癌細胞皮下移植瘤裸鼠模型,并隨機分為6個厄洛替尼組和模型組,每組10只。厄洛替尼組-1分別在08:00,12:00,16:00,20:00,24:00及次日04:

2、00ig給予厄洛替尼5mg·kg,模型組給予與厄洛替尼組等體積分數(shù)的溶劑磺丁基醚-β-環(huán)糊精溶液。測量21d內(nèi)裸鼠腫瘤體積變化,處死裸鼠后剝離腫瘤并稱量其質(zhì)量,實時熒光定量PCR和Western蛋白印跡法檢測腫瘤組織中表皮生長因子受體(EGFR)及其下游信號轉(zhuǎn)導通路分子絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)以及細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子1A(P21Waf1)的mRNA和相關(guān)蛋白表達水平。結(jié)果與模型組比較,厄洛替尼08:00和次日04:00組腫瘤體積顯著縮小(P<0.05);厄洛替尼08:00,12:00和次日04:00組腫瘤質(zhì)量顯著降低(P<0.05)。與20:00組〔(0.70±0.36)g〕

3、比較,08:00〔(0.30±0.17)g〕和次日04:00〔(0.39±0.29)g〕組裸鼠腫瘤質(zhì)量顯著降低(P<0.05)。08:00組裸鼠腫瘤組織中EGFR和MAPK的mRNA表達水平顯著低于20:00組(P<0.05),而P21Waf1mRNA表達水平顯著高于模型組(P<0.05)。厄洛替尼08:00和次日04:00組p-EGFR和p-MAPK蛋白表達顯著低于模型組(P<0.05)。結(jié)論厄洛替尼時辰給藥對裸鼠移植肺癌的抗腫瘤作用具有時辰節(jié)律性,08:00給藥組效果最佳,其作用機制可能與EGFR/MAPK/P21Waf1信號轉(zhuǎn)導通路有關(guān)。關(guān)鍵詞:厄洛替尼;時辰化療;晝夜節(jié)律;信號轉(zhuǎn)導

4、途徑;表皮生長因子中圖分類號:R96,R979.1文獻標志碼:A文章編號:1000-3002(2015)02-0234-06DOI:10.3867/j.issn.1000-3002.2015.02.008近年來,隨著個體化藥物治療的不斷發(fā)展,小分厄洛替尼對EGFR突變型NSCLC療效最為顯[9]子靶向治療藥物逐漸成為抗腫瘤領域的研究熱點。著,因而本研究采用EGFR突變型細胞HCC827鹽酸厄洛替尼(erlotinibhydrochloride)是一種選擇皮下種植造模。根據(jù)小鼠晝夜節(jié)律特點及其他時辰[10-11]性表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactor藥理學研究選取6個

5、時辰點,根據(jù)藥物對裸鼠receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制劑,對EGFR突變的半數(shù)有效量和預實驗結(jié)果,選取藥效最佳劑量-1型非小細胞肺癌(non-small-celllungcancer,5mg·kg,通過探究鹽酸厄洛替尼對肺癌移植瘤[1]NSCLC)患者有顯著療效。生物體的晝夜節(jié)律變裸鼠的時辰藥理學作用及其可能的分子機制,為臨化影響著抗腫瘤藥物的功效與毒性,很多藥物在不床合理應用厄洛替尼提供依據(jù)。[2]同時間給藥獲得的效果不同。時辰治療是在1d中選擇合適的時間給藥、使藥物功效最大化而毒性1材料與方法最小從而提高治療效果并減少不良反應的一種治療[3-4]1.1試劑方案。晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)著

6、大多數(shù)哺乳動物的生理RPMI1640培養(yǎng)基(批號:NYL1029,規(guī)格:功能和行為活動,隨著對其分子機制及下游信號通500mL)、胰蛋白酶(批號:J130049,規(guī)格:路的深入認知,如何更有效地利用現(xiàn)有藥物日漸成[5-6]100mL)、胎牛血清(批號:NYE0873,規(guī)格:為研究熱點。目前,已發(fā)現(xiàn)多種細胞毒性抗腫[7-8]500mL)和青霉素/鏈霉素雙抗(批號:J130043,規(guī)瘤藥物具有時辰藥理學效應,但小分子靶向藥格:100mL)均購自美國HyClone公司;鹽酸厄洛物的時辰藥理學研究較少見。替尼片(商品名:特羅凱,意大利RocheS.p.A.公司作者簡介:林萍萍,女,碩士研究生,主要

7、從事藥理學生產(chǎn),規(guī)格:每片含厄洛替尼150mg,產(chǎn)品批號:研究。M1028);RNAisoPlus(批號:AKA105)、cDNA提通訊作者:李明春,Tel:(0531)51870086,E-mail:取試劑盒(批號:AK2501)和RNA擴增試劑盒(批lmc401y@163.com號:AK5305)均購自大連TaKaRa公司。中國藥理學與毒理學雜志2015年4月第29卷第2期ChinJPharmacolToxicol,

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