厄洛替尼時(shí)辰給藥對(duì)肺癌模型裸鼠的抑瘤作用及作用機(jī)制

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1、·234·中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志2015年4月第29卷第2期ChinJPharmacolToxicol，Vol29，No2，Apr2015厄洛替尼時(shí)辰給藥對(duì)肺癌模型裸鼠的抑瘤作用及作用機(jī)制12112林萍萍，李明春，劉亮，劉寧，劉博(1．青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，山東青島266071;2．解放軍第401醫(yī)院藥劑科，山東青島266071)摘要:目的探討厄洛替尼按時(shí)辰給藥對(duì)肺癌裸鼠模型的抑瘤作用及其可能的作用機(jī)制。方法制備HCC827人肺癌細(xì)胞皮下移植瘤裸鼠模型，并隨機(jī)分為6個(gè)厄洛替尼組和模型組，每組10只。厄洛替尼組－1分別在08:00，12:00，16:00，20:00，24:00及次日04:

2、00ig給予厄洛替尼5mg·kg，模型組給予與厄洛替尼組等體積分?jǐn)?shù)的溶劑磺丁基醚-β-環(huán)糊精溶液。測(cè)量21d內(nèi)裸鼠腫瘤體積變化，處死裸鼠后剝離腫瘤并稱量其質(zhì)量，實(shí)時(shí)熒光定量PCR和Western蛋白印跡法檢測(cè)腫瘤組織中表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)及其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分子絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)以及細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制因子1A(P21Waf1)的mRNA和相關(guān)蛋白表達(dá)水平。結(jié)果與模型組比較，厄洛替尼08:00和次日04:00組腫瘤體積顯著縮小(P＜0．05);厄洛替尼08:00，12:00和次日04:00組腫瘤質(zhì)量顯著降低(P＜0．05)。與20:00組〔(0．70±0．36)g〕

3、比較，08:00〔(0．30±0．17)g〕和次日04:00〔(0．39±0．29)g〕組裸鼠腫瘤質(zhì)量顯著降低(P＜0．05)。08:00組裸鼠腫瘤組織中EGFR和MAPK的mRNA表達(dá)水平顯著低于20:00組(P＜0．05)，而P21Waf1mRNA表達(dá)水平顯著高于模型組(P＜0．05)。厄洛替尼08:00和次日04:00組p-EGFR和p-MAPK蛋白表達(dá)顯著低于模型組(P＜0．05)。結(jié)論厄洛替尼時(shí)辰給藥對(duì)裸鼠移植肺癌的抗腫瘤作用具有時(shí)辰節(jié)律性，08:00給藥組效果最佳，其作用機(jī)制可能與EGFR/MAPK/P21Waf1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。關(guān)鍵詞:厄洛替尼;時(shí)辰化療;晝夜節(jié)律;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

4、途徑;表皮生長(zhǎng)因子中圖分類號(hào):R96，R979．1文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A文章編號(hào):1000-3002(2015)02-0234-06DOI:10．3867/j．issn．1000-3002．2015．02．008近年來(lái)，隨著個(gè)體化藥物治療的不斷發(fā)展，小分厄洛替尼對(duì)EGFR突變型NSCLC療效最為顯［9］子靶向治療藥物逐漸成為抗腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。著，因而本研究采用EGFR突變型細(xì)胞HCC827鹽酸厄洛替尼(erlotinibhydrochloride)是一種選擇皮下種植造模。根據(jù)小鼠晝夜節(jié)律特點(diǎn)及其他時(shí)辰［10－11］性表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactor藥理學(xué)研究選取6個(gè)

5、時(shí)辰點(diǎn)，根據(jù)藥物對(duì)裸鼠receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)EGFR突變的半數(shù)有效量和預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選取藥效最佳劑量－1型非小細(xì)胞肺癌(non-small-celllungcancer，5mg·kg，通過探究鹽酸厄洛替尼對(duì)肺癌移植瘤［1］NSCLC)患者有顯著療效。生物體的晝夜節(jié)律變裸鼠的時(shí)辰藥理學(xué)作用及其可能的分子機(jī)制，為臨化影響著抗腫瘤藥物的功效與毒性，很多藥物在不床合理應(yīng)用厄洛替尼提供依據(jù)。［2］同時(shí)間給藥獲得的效果不同。時(shí)辰治療是在1d中選擇合適的時(shí)間給藥、使藥物功效最大化而毒性1材料與方法最小從而提高治療效果并減少不良反應(yīng)的一種治療［3－4］1．1試劑方案。晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)著

6、大多數(shù)哺乳動(dòng)物的生理RPMI1640培養(yǎng)基(批號(hào):NYL1029，規(guī)格:功能和行為活動(dòng)，隨著對(duì)其分子機(jī)制及下游信號(hào)通500mL)、胰蛋白酶(批號(hào):J130049，規(guī)格:路的深入認(rèn)知，如何更有效地利用現(xiàn)有藥物日漸成［5－6］100mL)、胎牛血清(批號(hào):NYE0873，規(guī)格:為研究熱點(diǎn)。目前，已發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞毒性抗腫［7－8］500mL)和青霉素/鏈霉素雙抗(批號(hào):J130043，規(guī)瘤藥物具有時(shí)辰藥理學(xué)效應(yīng)，但小分子靶向藥格:100mL)均購(gòu)自美國(guó)HyClone公司;鹽酸厄洛物的時(shí)辰藥理學(xué)研究較少見。替尼片(商品名:特羅凱，意大利RocheS．p．A．公司作者簡(jiǎn)介:林萍萍，女，碩士研究生，主要

7、從事藥理學(xué)生產(chǎn)，規(guī)格:每片含厄洛替尼150mg，產(chǎn)品批號(hào):研究。M1028);RNAisoPlus(批號(hào):AKA105)、cDNA提通訊作者:李明春，Tel:(0531)51870086，E-mail:取試劑盒(批號(hào):AK2501)和RNA擴(kuò)增試劑盒(批lmc401y@163．com號(hào):AK5305)均購(gòu)自大連TaKaRa公司。中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志2015年4月第29卷第2期ChinJPharmacolToxicol，