磺脲類降糖藥物的臨床認(rèn)識(shí).ppt

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1、磺脲類降糖藥物的臨床認(rèn)識(shí)磺脲類藥物和雙胍類藥物是目前糖尿病治療史上最為古老的口服降糖藥物，也是目前臨床上最常應(yīng)用的口服降糖藥物之一。該類藥物不僅能刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，還存在著一系列的胰島外效應(yīng)?；请孱愃幬镌?型糖尿病的治療中起著重要作用，在新藥層出的今天該類藥物仍一直被關(guān)注?；请孱愃幬锏淖饔脵C(jī)制磺脲類藥物主要作用于胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感性鉀通道（KATP），該通道是由調(diào)節(jié)亞基磺脲類受體（SUR）和通道形成亞基內(nèi)向整流鉀通道（Kir）按1∶1比例組成的KATP通道包括兩個(gè)亞單位：一是內(nèi)向整流鉀

2、通道（Kir6.2），構(gòu)成孔型結(jié)構(gòu)，另一種是SURl的調(diào)節(jié)亞單位，控制通道KATP通道的活性狀態(tài)。SURl亞單位不但有與ATP結(jié)合的位點(diǎn)，而且還有識(shí)別磺脲類分子和識(shí)別氯茴苯酸類分子的位點(diǎn)。這些結(jié)合位點(diǎn)與相應(yīng)配體結(jié)合后活化，引起KATP通道關(guān)閉?；请孱愃幬锞褪桥c相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，關(guān)閉K+通道，從而刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素。磺脲類藥物和葡萄糖均可通過(guò)胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感性鉀通道刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素，其作用機(jī)制是通過(guò)細(xì)胞膜上的K+通道和L型Ca2+通道實(shí)現(xiàn)的：當(dāng)血漿葡萄糖濃度上升引起胰島細(xì)胞內(nèi)ATP/

3、ADP比例升高，K+通道關(guān)閉，細(xì)胞去極化使Ca2+通道開(kāi)放，大量Ca2+流入細(xì)胞，促使微絲微管牽動(dòng)含有胰島素的分泌顆粒與細(xì)胞膜融合，從而促進(jìn)胰島素分泌?；请孱愃幬镱~外的胰腺內(nèi)作用1、減少胰島素的清除：研究發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物可減少大鼠肝臟內(nèi)胰島素的清除，特別是格列吡嗪，可以減少肝臟對(duì)胰島素的攝入和清除，但格列苯脲沒(méi)有類似的作用。2、減少胰高糖素的生成:文獻(xiàn)報(bào)道無(wú)論對(duì)于健康人還是2型糖尿病患者，磺脲類藥物可抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素。但在1型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類藥物的研究中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其對(duì)胰高糖素分泌有抑制作用

4、。這提示磺脲類藥物抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素的作用有可能是與此類藥物刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素后所導(dǎo)致的旁分泌效應(yīng)有關(guān)。但是在很多血糖持續(xù)升高的2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)了其胰高糖素過(guò)度分泌的現(xiàn)象，故磺脲類藥物是否有抑制胰高糖素生成的作用仍在研究中。3、增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性:對(duì)應(yīng)用磺脲類藥物的2型糖尿病患者行正常血糖的胰島素鉗夾試驗(yàn)提示該類藥物可提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性，可使人體對(duì)于外周葡萄糖利用增加10%~52%（平均29%），但也有學(xué)者認(rèn)為，此作用可能繼發(fā)于高糖毒性狀況的改善。有研究顯示格列美

5、脲可促進(jìn)外周組織的葡萄糖利用。格列喹酮和格列吡嗪可提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性來(lái)發(fā)揮降糖作用。磺脲類藥物的臨床應(yīng)用磺脲類藥物是目前臨床上重要的口服降糖藥，該類藥物可作為非超重或非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥，并可與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用?；请孱愃幬飭嗡幹委熆墒箍崭寡墙档?.11~2.22mmol/L（20~40mg/dL）、糖化血紅蛋白下降1%~2%。應(yīng)用此類降糖藥的患者需要有一定的殘存胰島功能。糖尿病病程相對(duì)較短，并能堅(jiān)持飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)的2型糖尿病患者可能對(duì)該類藥物有較好的治療效果。由于一些原因，此類

6、藥物應(yīng)用存在著失效的問(wèn)題?；请孱愃幬锸侵冈诮?jīng)過(guò)充足劑量和療程治療之后患者血糖仍不能達(dá)到良好的控制，即反復(fù)測(cè)空腹血糖（FPG）大于8.3mmol/L，餐后2h血糖大于11mmol/L，糖化血紅蛋白大于10%。臨床上將磺脲類失效分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性失效指在充分治療1個(gè)月后無(wú)效者，繼發(fā)性失效是指在治療初期療效可，但充分治療數(shù)月或超過(guò)1年以上才發(fā)現(xiàn)血糖控制不佳。近期研究提示所用的口服降糖藥都有繼發(fā)性失效的可能，但磺脲類藥物的繼發(fā)性失效比率遠(yuǎn)高于雙胍類和噻唑烷二酮類藥物。選擇合適的患者可以減少“失效”

7、的發(fā)生。對(duì)于隨機(jī)血糖大于16.65mmol/L（300mg/dL）、糖化血紅蛋白高于9%的初診2型糖尿病的患者應(yīng)用磺脲類藥物治療目前仍存在爭(zhēng)議。因此類患者一般對(duì)胰島素的需求量大，且磺脲類藥物單藥治療往往難以達(dá)到理想的血糖控制，所以該類患者建議先應(yīng)用胰島素起始治療，待其體內(nèi)的胰島功能部分恢復(fù)后，可予磺脲類藥物的單藥治療或聯(lián)合雙胍類藥物治療?；请孱愃幬飸?yīng)用后應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖的變化，每1~2周調(diào)整劑量直至良好的血糖控制。很多老年患者和腎功能不全的患者對(duì)磺脲類降糖藥較為敏感，應(yīng)用中到大劑量的此類藥物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重低

8、血糖的發(fā)生。長(zhǎng)期應(yīng)用該類藥物不但要重視血糖水平的良好控制，更要避免發(fā)生低血糖?；请孱愃幬镌谔厥馊巳褐械膽?yīng)用1、磺脲類藥物在肝功能不全患者中的應(yīng)用肝臟在藥物的藥代動(dòng)力學(xué)方面起著重要的作用，肝功能不全不但會(huì)影響藥物的代謝，還影響血漿蛋白與藥物的結(jié)合從而干擾藥物轉(zhuǎn)運(yùn)及清除。國(guó)外文獻(xiàn)提示半衰期短的藥物如格列吡嗪，或經(jīng)肝臟代謝比例較低的藥物如格列本脲等可應(yīng)用于肝功能不全的患者。但對(duì)伴有肝性腦病、腹水或凝血障礙的失代償肝硬化患者應(yīng)禁用該類藥物以防范低血糖的發(fā)生。此外