吉非替尼說(shuō)明書(英譯中)

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1、Iressa中文說(shuō)明書【藥品名稱】：通用名：吉非替尼片???英文名：GefitinibTablet、Iressa、ZD1839（注：印度版英文名為Geftinat）【性狀】???褐色，橢圓形，雙凸面，薄膜衣片；一面印有“250”，另一面“geftinat”。每片含吉非替尼250mg?！舅幚矶纠怼?、藥物動(dòng)力學(xué)特性???吉非替尼是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來(lái)源的實(shí)體瘤。對(duì)于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。在體內(nèi)，吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞衍生系的腫瘤生長(zhǎng)，并提高化療、放

2、療及激素治療的抗腫瘤活性。在臨床實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)吉非替尼對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌具客觀的抗腫瘤反應(yīng)并可改善疾病相關(guān)的癥狀。2、藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性???靜脈給藥后，吉非替尼迅速廓清，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時(shí)。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時(shí)吉非替尼每天給藥1次出現(xiàn)2-8倍蓄積，經(jīng)7-10天的給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。24小時(shí)間隔用藥，循環(huán)血漿藥物濃度一般維持在2-3倍之間。3、吸收???口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3到7小時(shí)。癌癥患者的平均吸收生物利用度為59%。進(jìn)食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。在一項(xiàng)健康志愿者的實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)pH值維持在pH5以

3、上時(shí)，吉非替尼的吸收減少47%（見(jiàn)4.4和4.5節(jié)）。3、分布???在吉非替尼穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均分布容積為1400L，表明組織分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率近90%。吉非替尼與血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白結(jié)合。4、代謝???體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶只有CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，吉非替尼與metoprolol（美多心安，一種CYP2D6酶底物）合用使該組的作用有少量的增高（35%），其實(shí)際臨床意義尚未估計(jì)。???在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中吉非替尼未顯示酶誘導(dǎo)作用，并且對(duì)其它的細(xì)胞色素P450酶也沒(méi)有顯著抑制作用（體外）。吉非替

4、尼的代謝中三個(gè)生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被確定：N—丙基嗎啉類的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基類的氧化脫氟作用。在人血漿中分離到的主要代謝物是O-desmethyl吉非替尼。它對(duì)EGFR刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此對(duì)吉非替尼的臨床活性無(wú)明顯作用。5、清除???吉非替尼總的血漿廓清約為500mL/min。主要通過(guò)糞便排泄，約4%通過(guò)腎臟以原型和代謝物的形式清除。6、特殊人群：???根據(jù)人群用藥資料，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度與患者的年齡、體重、性別、種族或肌苷清除率之間有相關(guān)性。肝功能損害在一項(xiàng)有31名實(shí)體瘤患者(他們中肝功能為正常的有14名，中度肝功能損害的有13

5、名，由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的有4名)參加的臨床研究中對(duì)吉非替尼進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。研究表明，日服250mg本品28天后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值(Cmaxss，AUC24SS)在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。4名由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者其穩(wěn)態(tài)值與肝功能正常組也相似。未在由肝硬化或肝炎引起肝功能損害的患者中進(jìn)行本品的研究。7、藥物相互作用體外試驗(yàn)證實(shí)吉非替尼通過(guò)CYP3A4代謝。???在健康志愿者中將吉非替尼與利福平（已知的強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑）同時(shí)給藥，吉非替尼的平均AUC降低83%（見(jiàn)警告和預(yù)防節(jié)）???在健康志愿者中將吉非替尼與itr

6、aconazole（一種CYP3A4抑制劑）合用，吉非替尼的平均AUC增加80%。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及作用時(shí)間相關(guān)，該結(jié)果可能有臨床意義。???與能引起胃PH持續(xù)升≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC減低47%（見(jiàn)警告和預(yù)防和藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性節(jié)）　　對(duì)人肝微粒體進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼主要通過(guò)肝細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)，抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。動(dòng)物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6?！　∫韵铝谐隽伺c吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用的藥物或藥物類別：　　影

7、響吉非替尼的藥物　　已證明的相互作用　　抑制CYP3A4的藥物　　在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑（一種CYP3A4抑制劑）合用,吉非替尼的平均AUC升高80%。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其他CYP3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同樣可能抑制吉非替尼的代謝?！　∩呶竝H值的藥物　　在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降