中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的分子生物學(xué)機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展論文

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1、中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的分子生物學(xué)機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展論文【摘要】總結(jié)了近年來(lái)中藥逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的分子生物學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)概況，從逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的經(jīng)典、非經(jīng)典及多靶點(diǎn)作用的角度闡述了中藥的逆轉(zhuǎn)作用，認(rèn)為其主要是通過(guò)下調(diào)P-gp蛋白及調(diào)控MRP、LRP、拓?fù)洚悩?gòu)酶、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、核轉(zhuǎn)錄因子、Ca2+濃度、凋亡相關(guān)基因等介導(dǎo)的多藥耐藥而實(shí)現(xiàn)，其作用多不局限于單一機(jī)制，而與其多靶點(diǎn)作用有關(guān)?！娟P(guān)鍵詞】中藥；多藥耐藥；分子生物學(xué)目前，化療是治療惡性腫瘤的主要手段之一，而在化療過(guò)程中易產(chǎn)生腫瘤的多藥耐藥，大大降低了其療效。因此.freelultidrugresistance,MDR)是一個(gè)多基因參

2、與的過(guò)程，涉及多種耐藥相關(guān)蛋白［1］。不同腫瘤具有不同的耐藥表型，可以是某種耐藥基因表達(dá)，也可能是多種耐藥基因同時(shí)表達(dá)的結(jié)果，而由于中藥的多靶點(diǎn)作用，其可通過(guò)作用于多個(gè)耐藥相關(guān)蛋白達(dá)到逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的作用。目前，中藥抗多藥耐藥的作用研究已深入到分子水平。本文概述近年來(lái)中藥在逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的分子水平的研究進(jìn)展。1腫瘤多藥耐藥經(jīng)典途徑P-gp蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥是研究最多，機(jī)制最為明確的多藥耐藥產(chǎn)生途徑，因此被稱(chēng)為多藥耐藥的經(jīng)典途徑。由MDR1基因編碼的P-gp蛋白ATP依賴(lài)性的藥物泵，其是通過(guò)水解ATP提供的能量，將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞，使得細(xì)胞內(nèi)藥物濃度不斷下降，最終使藥物細(xì)胞毒

3、作用減弱甚至喪失出現(xiàn)耐藥［2］。中藥下調(diào)P-gp蛋白的實(shí)驗(yàn)研究較多，下面就分體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)分別闡述。1.1體外實(shí)驗(yàn)研究解霞等［3］對(duì)川芎嗪(TMP)逆轉(zhuǎn)多藥耐藥機(jī)制的研究顯示MCF-7/ADM細(xì)胞P-gp蛋白表達(dá)率為(90.60±0.41)％，而加入非細(xì)胞毒性劑量川芎嗪后，耐藥細(xì)胞P-gp的表達(dá)率則降為(69.10±1.65)％（P0.01），結(jié)果提示TMP能顯著抑制MCF-7/ADM細(xì)胞P-gp的表達(dá)。謝長(zhǎng)生等［4］復(fù)方三根制劑對(duì)MDR細(xì)胞株K562/ADR和K562/VCR逆轉(zhuǎn)作用的研究，結(jié)果復(fù)方三根制劑對(duì)K562/ADR作用24，48，72h后P-gp蛋白表達(dá)量分別降為6

4、22±6.56，730±4.51，310±1.09，而對(duì)K562/VCR作用24，48，72h后P-gp表達(dá)量分別降為1054±83.16，775±7.02，3393±6.56，與空白對(duì)照組相比，能顯著下調(diào)P-gp蛋白的表達(dá)，且有顯著性差異（P0.05），提示其逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的作用可能與其下調(diào)P-gp蛋白的表達(dá)有關(guān)。許文林等［5］對(duì)漢防己甲素逆轉(zhuǎn)多藥耐藥機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)P-gp蛋白在K562/ADM細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，經(jīng)10μmol/L的漢防己甲素處理細(xì)胞48h后，細(xì)胞平均熒光強(qiáng)度減弱，P-gp蛋白的表達(dá)減少，另外經(jīng)漢防己甲素作用后，K562/ADM細(xì)胞中的MDR1基因拷貝數(shù)明顯下降

5、(P0.01)。1.2體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究李貴海等［6］粉防己堿對(duì)獲得性多藥耐藥小鼠S180腫瘤細(xì)胞相關(guān)蛋白的調(diào)控研究顯示單純應(yīng)用DDP的模型組，其P-gp蛋白的表達(dá)為13.13±5.33，而粉防己堿無(wú)毒性高低劑量組其表達(dá)分別降為7.41±3.35和9.22±2.36，且其抑制率顯著提高,揭示逆轉(zhuǎn)耐藥的機(jī)制可能與其降低P-gp蛋白的表達(dá)有關(guān)。另?yè)?jù)實(shí)驗(yàn)報(bào)道，中藥三氧化二砷、ECCG、甲基蓮心堿、補(bǔ)骨脂素等也可下調(diào)P-gp蛋白的表達(dá)而達(dá)到逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的作用［7～10］。2多藥耐藥的非經(jīng)典途徑由MDR1基因編碼的P-gp蛋白過(guò)度表達(dá)介導(dǎo)的藥物外排是產(chǎn)生MDR的經(jīng)典機(jī)制，除此外，MDR還與多藥

6、耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、肺耐藥相關(guān)蛋白（LRP）、谷胱甘肽Ｓ轉(zhuǎn)移酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶、細(xì)胞凋亡等多種非經(jīng)典機(jī)制密切相關(guān)。2.1MRP介導(dǎo)的多藥耐藥多藥耐藥蛋白1(MRP1)屬于ATP結(jié)合的盒式(ATP-bindingcassette，ABC)運(yùn)輸?shù)鞍准易宄蓡T，它可以通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)多種抗腫瘤藥，從而限制抗腫瘤藥進(jìn)入細(xì)胞［11］。徐萌等［12］用漢防己甲素逆轉(zhuǎn)肺癌耐藥實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)漢防己甲素處理12，24，36h后MRP蛋白表達(dá)量的表達(dá)分別為32.21±4.79，30.56±4.58，25.55±7.58，而對(duì)照組則分別為53.42±7.42，52.98±10.35，60.98±9.37

7、，差異有非常顯著性意義(P0.01)，提示漢防己甲素可以下調(diào)肺癌耐藥細(xì)胞MRP蛋白表達(dá)。成靜等［13］對(duì)三氧化二砷研究顯示MRPmRNA在耐藥細(xì)胞A549/R中均呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)，A549/R細(xì)胞經(jīng)濃度為0.150，0.375，0.750μmol/L的As2O3作用48h后，MRPmRNA的表達(dá)水平呈不同程度的降低，且隨著其濃度增加，MRPmRNA表達(dá)水平逐漸下降。另外，王利等［14］葛根素逆轉(zhuǎn)人胃癌裸鼠原位移植瘤多藥耐藥性的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究顯示5-FU聯(lián)合葛根素組MRP蛋白陽(yáng)性表達(dá)率為37.5%，