腦內(nèi)煙堿受體與學(xué)習(xí)記憶論文

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1、腦內(nèi)煙堿受體與學(xué)習(xí)記憶論文.freeluscarine）為代表的擬膽堿藥較為敏感，故把這部分稱為毒蕈堿型膽堿受體(muscarinicAchreceptor)，即M膽堿受體。位于神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體對(duì)煙堿（nicotine）較為敏感，故稱其為煙堿型膽堿受體(nicotinicAchreceptor)，即N膽堿受體。1980年后.freelusciereceptor），主要分布于脊椎動(dòng)物骨骼肌神經(jīng)接頭及電鰩的電板，其結(jié)構(gòu)和功能至今已研究得比較清楚，是一個(gè)很好的生化和分子生物學(xué)模型系統(tǒng)。另一類是神經(jīng)元煙堿受體（neuronalni

2、cotinicacetylcholinereceptor，nnAchR），主要分布于脊椎動(dòng)物腦、神經(jīng)節(jié)、RenShaer′s?。ò柎暮Ｄ?，AD）及Parkinson′s（帕金森）病患者的腦內(nèi)煙堿受體有喪失，而藥理流行性調(diào)查顯示吸煙者的Alzheimer′s病及Parkinson′s病的發(fā)病率低，可能與煙堿對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用有關(guān)。Potter等［8］報(bào)道了煙堿及ABT-418急性使用可以改善AD患者記憶的再現(xiàn)能力。AD是一種漸進(jìn)性神經(jīng)變性引起的、以記憶和認(rèn)知功能損害為特征的一種疾病，該疾病神經(jīng)病理性損害的標(biāo)志包括前腦基底部膽堿能神經(jīng)

3、元的缺失和β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）在神經(jīng)鞘的沉積。在細(xì)胞水平對(duì)Aβ與煙堿受體亞型相互作用的研究中發(fā)現(xiàn)，從這些神經(jīng)元的全細(xì)胞記錄顯示，Aβ與煙堿引起敏感的除極化反應(yīng)和內(nèi)向離子流具有濃度依賴性和可逆性，Aβ對(duì)單通道和全細(xì)胞的影響可被非競(jìng)爭(zhēng)性煙堿受體拮抗劑美加明（mecamylamine）和競(jìng)爭(zhēng)性煙堿受體拮抗劑二氫-β-刺桐堿（dihydro-beta-erythroidine，DHbetaE）所阻滯，但不可被特異性α7煙堿受體拮抗劑甲基牛扁亭堿（methyllycaconitine，MLA）所阻滯，表明Aβ能激活基底前腦神

4、經(jīng)元的非α7型煙堿受體。此外，非α7受體激動(dòng)劑UB-165、地棘蛙素、金雀花堿可產(chǎn)生類似Aβ與煙堿激發(fā)的反應(yīng)，而選擇性α7受體激動(dòng)劑AR-R17779則不能，因此非α7煙堿受體可代表Aβ在AD中作用的一個(gè)新的靶點(diǎn)［9］?；淄鈧?cè)杏仁核（basallateralmygdala）是杏仁核神經(jīng)元回路的關(guān)鍵組成部分，據(jù)認(rèn)為與恐懼反應(yīng)有關(guān)。運(yùn)用全細(xì)胞膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)，激活煙堿受體可引起基底外側(cè)主要神經(jīng)元的電位依賴性、特發(fā)性氨基丁酸能電位頻率的增加，這種特發(fā)性氨基丁酸能電流可被低Ca2+和高M(jìn)g2+所取消，表明它們是特異性的抑制性突觸后電流。激動(dòng)劑和

5、拮抗劑的使用表明，乙酰膽堿誘導(dǎo)抑制性突觸后電流頻率的增加主要與α3β4煙堿受體亞型有關(guān)。此觀察表明在基底外側(cè)杏仁核煙堿所致抑制性突觸后電流頻率增加主要與GABA能神經(jīng)元上的α3β4煙堿受體有關(guān)，并且在杏仁核調(diào)節(jié)突觸傳遞中扮演重要角色［10］。帕金森病（PD）的臨床表現(xiàn)多與黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺(DA)缺乏所導(dǎo)致的錐體外系功能失調(diào)有關(guān)。為了進(jìn)一步探討PD患者認(rèn)知功能障礙是否與腦內(nèi)煙堿受體含量降低有關(guān)，Rinne等［11］對(duì)18例有認(rèn)知功能缺陷的PD患者和13名正常人尸檢，［3H］-煙堿對(duì)腦組織標(biāo)本進(jìn)行放射自顯影研究，發(fā)現(xiàn)PD組患者額葉皮質(zhì)的

6、腦組織的煙堿受體的數(shù)量與對(duì)照組相比顯著減少。實(shí)驗(yàn)證實(shí)PD患者的認(rèn)知功能障礙與患者額葉皮質(zhì)煙堿受體數(shù)量減少密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)煙堿受體的激動(dòng)藥可增加猴MPTPParkinson′s病模型的認(rèn)知能力，而且這種作用可被腦中注射α-銀環(huán)蛇毒素（α-bungarotoxin）、二氫-β-刺酮堿、甲基牛扁亭所阻斷［12］。β2亞單位基因敲除的大鼠有一定的記憶障礙，而且煙堿對(duì)記憶的改善作用消失［13］。ABT-418是煙堿的異唑衍生物，為α4β2亞型受體的完全激動(dòng)劑，對(duì)動(dòng)物模型有增強(qiáng)認(rèn)知功能和抗焦慮作用［14］。ABT-418貼片可顯著改善多動(dòng)癥(

7、attentiondeficithyperactivitydisorder，ADHD)患者的癥狀，作用機(jī)制可能與煙堿類激動(dòng)藥促使DA釋放，改善認(rèn)知能力有關(guān)［15］。在對(duì)煙堿誘導(dǎo)的癲疒間發(fā)作的敏感性的影響因素的研究中，發(fā)現(xiàn)α6煙堿受體在煙堿誘導(dǎo)的癲疒間發(fā)作中發(fā)揮作用［16］。Hansen等［17］通過對(duì)2種新型α7受體激動(dòng)劑和抗精神病藥在治療精神分裂癥（schizophrenia）和AD中作用的比較，再次證明了煙堿受體在神經(jīng)退行性疾病中的作用。抗精神病藥的一個(gè)重要特征就是能誘導(dǎo)即早基因c-fos在邊緣前腦的表達(dá)。利用2種新型α7受體選擇性

8、激動(dòng)劑PUN-282987、SSR180711與抗精神病藥在邊緣前腦的相同部位誘導(dǎo)c-fos表達(dá)的作用進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)2種α7受體選擇性激動(dòng)劑能劑量依賴性地增加c-fos在邊緣前腦和伏狀核表層的表達(dá)。SSR1