腦內(nèi)雌激素受體的研究進(jìn)展論文

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1、腦內(nèi)雌激素受體的研究進(jìn)展論文【關(guān)鍵詞】腦；雌激素；雌激素受體二十世紀(jì)70年代Naftolin等的研究工作奠定了腦芳香化酶(Aromatase,AROM)假說的基礎(chǔ)，該假說認(rèn)為在腦組織局部，AROM可以將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素（主要是雌二醇，E2）。以往的研究認(rèn)為腦內(nèi)AROM的表達(dá)只見于出生前后一短暫時(shí)期，成年后則不表達(dá)，外周E2是成年腦E2的唯一來源。近年隨著研究技術(shù)的進(jìn)步，在成年某些腦區(qū)如海馬、下丘腦也檢出AROM的表達(dá)，且不僅見于神經(jīng)元胞體也見于突觸前成分.freel的E2在1h內(nèi)能增強(qiáng)作為抑制學(xué)習(xí)記憶指標(biāo)之一的長(zhǎng)時(shí)程抑制即LTD，2h內(nèi)能增加海馬CA1中錐體神經(jīng)元的樹

2、突棘密度，然而CA3中錐體神經(jīng)元的棘樣結(jié)構(gòu)卻減少；實(shí)驗(yàn)證明E2的快速調(diào)節(jié)作用是與通過細(xì)胞膜ERα而結(jié)合產(chǎn)生的。Hojo等因此認(rèn)為海馬錐體細(xì)胞膜性ERα在誘導(dǎo)LTD和樹突棘再生中有重要作用，并認(rèn)為這有助于“忘掉該忘掉的記憶”從而與細(xì)胞核ERβ協(xié)同發(fā)揮對(duì)學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)作用［7］。2.2膜性ERβ在某些腦區(qū)，ERβ也可能位于細(xì)胞核以外的部位，如胞漿，甚至突起內(nèi)，最早見于Li等1997年的報(bào)道。我們先前的免疫組化研究發(fā)現(xiàn)在成年大鼠CA1、CA2、動(dòng)眼神經(jīng)核、藍(lán)斑下核等部位除了細(xì)胞核著色以外胞漿和突起也有淡淡的著色，三叉神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核內(nèi)有一些僅為胞漿和突起著色的陽(yáng)性細(xì)胞［4

3、］。在研究生后大鼠基底前腦ERβ的發(fā)育學(xué)表達(dá)過程中，我們注意到在出生14d后ERβ免疫陽(yáng)性反應(yīng)主要位于細(xì)胞核，但是胞漿和突起內(nèi)也可見到微弱的染色，其余時(shí)相點(diǎn)以及在小鼠均是位于細(xì)胞核，其生理意義上不清楚。Herrick等報(bào)道海馬齒狀回在新生或成年大鼠新生細(xì)胞的胞膜、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)檢測(cè)到ERβ免疫陽(yáng)性反應(yīng)，提示該部位細(xì)胞核外ERβ的表達(dá)可能與神經(jīng)干細(xì)胞的活動(dòng)有關(guān)［8］。2.3ERX該受體由ToranAllerand所在實(shí)驗(yàn)室于2000年首次報(bào)道并做了幾篇研究報(bào)告，認(rèn)為ERX介導(dǎo)了E2對(duì)MAPK/ERK通路的活化，其62kDa成分表達(dá)受到發(fā)育的調(diào)節(jié)，高表達(dá)的ER

4、X見于野生型與ERα基因敲除鼠、轉(zhuǎn)基因AD模型鼠生后1～7d而非成年的新皮質(zhì)、下丘腦、小腦，缺血性腦損傷或可以誘導(dǎo)其表達(dá)［9］。2.4GPR30這是目前研究最多的一種膜性ER。它是一個(gè)具有7次跨膜結(jié)構(gòu)、375個(gè)氨基酸的G蛋白偶聯(lián)受體，與IL8受體有30%的同源性。1996年從B細(xì)胞cDNA文庫(kù)中分離出來，在巨噬細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中有廣泛表達(dá)。自1997年到2002年，較多文獻(xiàn)報(bào)道了GPR30在乳腺癌中的表達(dá)、調(diào)控與作用研究，2000年即發(fā)現(xiàn)E2對(duì)ERK的活化需要GPR30的參與，2005年德克薩斯大學(xué)的Thomas等正式提出GPR30是一種新的雌激素受體［101

5、1］。腦內(nèi)GPR30的功能研究方面目前報(bào)道還不多，已有資料表明它可能參與了雌激素對(duì)下丘腦促性腺激素釋放激素細(xì)胞內(nèi)突觸前GABA末梢對(duì)Ca2+的調(diào)節(jié)以及對(duì)海馬結(jié)構(gòu)與功能的調(diào)節(jié)，在生后7d以及成年鼠(hamster)的下丘腦、杏仁復(fù)合體與小腦發(fā)現(xiàn)有GPR表達(dá)的性別差異，提示該受體可能參與了對(duì)這些部位神經(jīng)結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)［12］。2.5GαqER2008年，Qiu等報(bào)道對(duì)小鼠和豚鼠的研究中發(fā)現(xiàn)下丘腦有一種調(diào)節(jié)GABAB受體去敏感化的ER，與GPR30一樣，它也屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，于是將其命名為GαqER。應(yīng)用ERα和/或ERβ基因敲除小鼠證明它與上述兩種受體不同；通過G

6、PR30基因敲除小鼠研究證明GαqER與GPR30也是不同的。它參與了對(duì)PLCPKCPKA途徑的調(diào)節(jié),具體過程可能是：①E2與該受體結(jié)合，引起Gαq的活化；②PLC被活化;③活化的PLC水解PIP2并釋放DAG，游離DAG刺激PKCδ;④PKCδ激活腺苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致cAMP濃度升高;⑤cAMP刺激PKA;⑥PKA使細(xì)胞膜上與K+通道功能有關(guān)的靶蛋白磷酸化［1314］。綜上所述，近年新發(fā)現(xiàn)的膜性ER尤其是經(jīng)典ER也可以位于細(xì)胞核外并發(fā)揮功能的研究打破了ER是核受體、只能位于細(xì)胞核的傳統(tǒng)觀念，對(duì)闡明E2在腦內(nèi)的功能及其機(jī)制發(fā)揮了巨大作用。兩種類型的ER并不是孤立地介

7、導(dǎo)E2的作用，而是可以相互作用與整合以全面調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能，例如膜性E2受體可以導(dǎo)致經(jīng)典核受體及其輔助活化因子的磷酸化，誘導(dǎo)產(chǎn)生第三信使如CyclinD1和cfos等從而也能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。隨著研究手段的進(jìn)步，將來也許還會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的核ER或膜性ER，從而為深入認(rèn)識(shí)和利用E2提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。【