腦內雌激素受體的研究進展

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1、腦內雌激素受體的研究進展【關鍵詞】腦；雌激素；雌激素受體二十世紀70年代Naftolin等的研究工作奠定了腦芳香化酶(Aromatase,AROM)假說的基礎，該假說認為在腦組織局部，AROM可以將雄激素轉化為雌激素。以往的研究認為腦內AROM的表達只見于出生前后一短暫時期，成年后則不表達，外周E2是成年腦E2的唯一來源。近年隨著研究技術的進步，在成年某些腦區(qū)如海馬、下丘腦也檢出AROM的表達，且不僅見于神經(jīng)元胞體也見于突觸前成分，證明成年腦仍然能夠合成E2［1］。目前為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩類E2受體，即經(jīng)典的核受體ERα和ERβ（Hawkins等從硬骨魚體內發(fā)現(xiàn)的核受體ERγ經(jīng)研究證

2、實它是ERβ的一個亞型；見FilbyAL，BiolReprod,005)，以及近年新發(fā)現(xiàn)的膜性受體ERX以及屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的GPR30和GαqER［2］。1經(jīng)典的雌激素受體　經(jīng)典的ERα和ERβ位于細胞核內，它們通過調節(jié)靶基因的轉錄而發(fā)揮“基因型”調節(jié)效應。兩種經(jīng)典ER在腦內的分布具有腦區(qū)特異性。如高表達的ERα見于下丘腦、終紋床核與生殖調節(jié)有關的腦區(qū)；ERβ高表達于嗅球、基底前腦、大腦皮質、海馬錐體細胞、小腦浦肯野細胞、黑質等與學習記憶、運動調控有關的腦區(qū)部位。腦垂體內幾乎所有的催乳素陽性細胞都不表達ERβ，提示ERβ在泌乳中樞的調節(jié)可能有限的，而ERα對

3、泌乳中樞的調節(jié)起著主要作用。在功能方面，經(jīng)典ER介導的雌激素效應可能有所不同，但也可能協(xié)同發(fā)揮作用。如ERα主要參與對生殖調控的作用，因為阻斷ERα可改變動物的性行為；ERβ可能主要參與了對高級腦功能如學習記憶、神經(jīng)退行性疾病等的調節(jié)，因為敲除ERβ基因嚴重影響學習記憶行為、LTP和突觸強度［36］。非經(jīng)典的膜性雌激素受體　E2能在數(shù)秒鐘內改變神經(jīng)元的電生理特性、在幾分鐘之內降低不表達核受體的神經(jīng)元的Ca2+電流，導致特異性增強基因表達的蛋白質如MAPK途徑、PKA、CREB等的活化。這些效應受經(jīng)典ERs的膜性成分或近年新發(fā)現(xiàn)的膜性ER的介導，E2通過這一類ER主要發(fā)揮“非基

4、因型”的調節(jié)作用，其信號轉導通路涉及到對Ca2+、cAMP等第二信使以及各蛋白激酶級聯(lián)的活化，如src、ras、MEK和MAPK。.1膜性ERα研究發(fā)現(xiàn)ERα也可位于細胞膜，甚至突觸后致密物即PSD。1～10nm的E2在1h內能增強作為抑制學習記憶指標之一的長時程抑制即LTD，h內能增加海馬CA1中錐體神經(jīng)元的樹突棘密度，然而CA3中錐體神經(jīng)元的棘樣結構卻減少；實驗證明E2的快速調節(jié)作用是與通過細胞膜ERα而結合產(chǎn)生的。Hojo等因此認為海馬錐體細胞膜性ERα在誘導LTD和樹突棘再生中有重要作用，并認為這有助于“忘掉該忘掉的記憶”從而與細胞核ERβ協(xié)同發(fā)揮對學習記憶的調節(jié)作用

5、［7］。.2膜性ERβ在某些腦區(qū)，ERβ也可能位于細胞核以外的部位，如胞漿，甚至突起內，最早見于Li等1997年的報道。我們先前的免疫組化研究發(fā)現(xiàn)在成年大鼠CA1、CA2、動眼神經(jīng)核、藍斑下核等部位除了細胞核著色以外胞漿和突起也有淡淡的著色，三叉神經(jīng)運動核內有一些僅為胞漿和突起著色的陽性細胞［4］。在研究生后大鼠基底前腦ERβ的發(fā)育學表達過程中，我們注意到在出生1d后ERβ免疫陽性反應主要位于細胞核，但是胞漿和突起內也可見到微弱的染色，其余時相點以及在小鼠均是位于細胞核，其生理意義上不清楚。Herrick等報道海馬齒狀回在新生或成年大鼠新生細胞的胞膜、線粒體和內質網(wǎng)檢測到ER

6、β免疫陽性反應，提示該部位細胞核外ERβ的表達可能與神經(jīng)干細胞的活動有關［8］。.3ERX　該受體由ToranAllerand所在實驗室于XX年首次報道并做了幾篇研究報告，認為ERX介導了E2對MAPK/ERK通路的活化，其62kDa成分表達受到發(fā)育的調節(jié)，高表達的ERX見于野生型與ERα基因敲除鼠、轉基因AD模型鼠生后1～d而非成年的新皮質、下丘腦、小腦，缺血性腦損傷或可以誘導其表達［9］。.4GPR30這是目前研究最多的一種膜性ER。它是一個具有7次跨膜結構、375個氨基酸的G蛋白偶聯(lián)受體，與IL8受體有30%的同源性。1996年從B細胞cDNA文庫中分離出來，在巨噬

7、細胞和神經(jīng)膠質細胞中有廣泛表達。自1997年到XX年，較多文獻報道了GPR30在乳腺癌中的表達、調控與作用研究，XX年即發(fā)現(xiàn)E2對ERK的活化需要GPR30的參與，XX年德克薩斯大學的Thomas等正式提出GPR30是一種新的雌激素受體［1011］。腦內GPR30的功能研究方面目前報道還不多，已有資料表明它可能參與了雌激素對下丘腦促性腺激素釋放激素細胞內突觸前GABA末梢對Ca2+的調節(jié)以及對海馬結構與功能的調節(jié)，在生后d以及成年鼠(hams