血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的炎性遞質(zhì)在急性肺損傷發(fā)病機(jī)制中的作用

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1、血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的炎性遞質(zhì)在急性肺損傷發(fā)病機(jī)制中的作用【關(guān)鍵詞】肺損傷；急性呼吸窘迫綜合征；肺血管內(nèi)皮細(xì)胞；炎性遞質(zhì)Abstract：Pulmonaryvascularendothelialcellsplayacriticalroleinthepathogenesisofacutelunginjury/acuterespiratorydistresssyndrome.Allkindsofmediatorsderivedfromvascularendothelialcellsincreaseextraalveolarendothelialperm

2、eability,developpulmonaryedema,leadtohypoxemiaandrespiratorydistress.Thisarticleistoexploretheexpressionofendotheliaderivedmediators，theiraffectsonpulmonaryvascularendotheliacellandthepathophysiologyofacutelunginjury.Theseprobablye；pulmonaryvascularendothelialcell；inflammato

3、rymediators1概述急性肺損傷（ALI）及其嚴(yán)重階段急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）在肺部的表現(xiàn)［1］，是多器官功能障礙綜合征（MODS）的組成部分。ALI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今為止，確切的機(jī)制尚未完全闡明。目前的共識(shí)是各種肺內(nèi)或肺外起始病因使各種炎性遞質(zhì)和細(xì)胞因子合成釋放增多，導(dǎo)致瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)大，并在肺部積聚，損傷肺部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（PVEC）和上皮細(xì)胞，肺毛細(xì)血管通透性增加［2］，表現(xiàn)為肺泡水腫和透明膜形成。目前臨床治療以供氧、機(jī)械通氣為主，隨著對(duì)ALI的發(fā)病機(jī)制的深入研究，特別是對(duì)炎性遞質(zhì)在肺

4、損傷中作用的理解，炎性遞質(zhì)拮抗劑在臨床的應(yīng)用，為ALI/ARDS治療開(kāi)辟了新的思路。2ALI時(shí)血管炎性遞質(zhì)對(duì)PVEC的影響2.1一氧化氮（NO）NO是在NO合酶家族（NOS）作用下由L精氨酸產(chǎn)生。人體內(nèi)的NOS目前發(fā)現(xiàn)并定名有3類(lèi)［3］，基因定位于第l2對(duì)常染色體的神經(jīng)型(nNOs)和定位于第7對(duì)常染色體內(nèi)皮型(eNOS)統(tǒng)稱構(gòu)成型(cNOS)，是正常組織中基本存在的一種酶。生理情況下，cNOS合成的NO壽命極短(幾秒到幾分鐘),其合成的NO具有維持神經(jīng)細(xì)胞的效應(yīng)傳遞、擴(kuò)張肺毛細(xì)血管、支氣管、調(diào)節(jié)免疫功能等作用，減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而減輕肺泡

5、水腫的程度，病理狀態(tài)下cNOS下調(diào)。定位于第l7對(duì)常染色體上的NOS稱為誘導(dǎo)型(bleNOS，iNOs)，在細(xì)胞受到病理刺激后才表達(dá)，生產(chǎn)NO的濃度高，持續(xù)相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間(幾小時(shí)到幾天)。ALI/ARDS時(shí)在炎癥因子如細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物內(nèi)毒素（LPS）的刺激下，中性粒細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等被誘導(dǎo)表達(dá)過(guò)量iNOS，尤其是中性粒細(xì)胞表達(dá)高水平的iNOS和iNOS的NO，反應(yīng)產(chǎn)生過(guò)氧亞硝酸和羥自由基損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞促進(jìn)了肺泡水腫液的形成，表面活性物質(zhì)的破壞。Shelton等［4］通過(guò)選擇性iNOS抑制劑N（3（氨甲基）芐基）乙脒（

6、1400E）預(yù)處理受細(xì)胞因子刺激的血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞混合培養(yǎng)的細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)蛋白滲漏較預(yù)處理的受細(xì)胞因子刺激的血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯減輕，同時(shí)，用過(guò)氧化物清除劑和過(guò)氧亞硝酸鹽清除劑預(yù)處理的中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞混合培養(yǎng)的細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)也有同樣的結(jié)果，提示了蛋白滲漏取決于iNOS的活性，而且過(guò)氧亞硝酸鹽介導(dǎo)了這個(gè)過(guò)程，但NO并沒(méi)有直接損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞。目前不少實(shí)驗(yàn)利用外源性NO治療ALI/ARDS,基于通氣/血流比值（V/Q）失調(diào)是ALI/ARDS的重要病理生理標(biāo)志之一，異常的V/Q比值區(qū)域形成死腔，嚴(yán)重影響了氣血交換，為了維持正常的PaCO2和PaO

7、2，選擇性肺血管活性藥物NO被應(yīng)用于ALI/ARDS。Adhikari等［5］對(duì)1237名ALI患者的回顧性數(shù)據(jù)分析得到的結(jié)論是吸入NO能夠短期內(nèi)改善患者的氧合功能；Smith等［6］研究發(fā)現(xiàn)吸入100ppmNO可以抑制前內(nèi)皮素原mRNA表達(dá)，減少血漿血管內(nèi)皮素1（ET1）濃度，對(duì)ALI的治療發(fā)揮有利作用。但Ader等［7］的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)肺炎小鼠模型吸入NO，肺泡灌洗液檢查表明沒(méi)有對(duì)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肺泡炎癥反應(yīng)產(chǎn)生影響，也沒(méi)有產(chǎn)生過(guò)氧亞硝酸鹽，但增加了肺毛細(xì)血管內(nèi)皮的通透性。因此，NO在ALI中作用尚有爭(zhēng)議?？梢酝茰y(cè)不同的NO對(duì)ALI的病程有不

8、同的影響，主要取決于NO的細(xì)胞，NO的濃度和局部的理化狀況。病理狀態(tài)下，特異細(xì)胞的NO和定向的iNOS抑制劑對(duì)ALI可能是更有效的治療方