鈣通道阻滯劑的作用機制

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1、鈣通道阻滯劑的作用機制鈣通道阻滯劑（CalciumChannelBlockers）能與膜上的鈣通道蛋白結(jié)合，阻止鈣離子內(nèi)流進入細(xì)胞，降低胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度，抑制鈣離子所調(diào)解的細(xì)胞功能，故也叫鈣拮抗劑（CalciumAntagonists）。鈣通道按類型分為電壓依懶性鈣通道，受體調(diào)控性鈣通道。其中電壓依懶性鈣通道又分為不同的亞型，包括L、T、N、P、Q、R等不同的類型。在心血管系統(tǒng)主要有L型和T型，臨床常用鈣拮抗劑主要作用于L型。CCB種類很多，主要選擇性地作用于L-型鈣離子通道（L-typecalciumchannels,LTCC），結(jié)合部位在α1c亞單位，并根據(jù)其具

2、體結(jié)合點，又分為三個亞類：二氫吡啶類、地爾硫卓類和苯烷胺類。鈣通道的分子結(jié)構(gòu)：以L-型鈣通道為例，它由α1、α2、β、γ、δ五個亞單位組成，其中α1亞單位為功能亞單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道的作用。α1亞單位上有四個重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～6個帶正電荷的精氨酸，對膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S5～Ｓ６之間有一較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點。對鈣通道的作用方式：(一)作用于鈣通道的狀態(tài)鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活

3、態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。(二)頻率依賴性通道開放的頻率與藥物的阻滯強度呈正相關(guān)，即開放的頻率越快，藥物作用越強。但藥物對頻率的依賴性有不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無。(三)受體間的相互影響二氫吡啶類或地爾硫卓類受體被藥物占領(lǐng)后均會提高對方受體對藥物的親和力；而維拉帕米受體被占領(lǐng)后則減弱另二類受體對藥物的親和力。反之亦然。鈣拮抗藥的作用：(一)對心肌的作用（三減效應(yīng)）1、負(fù)性肌力作用：可明顯降低心肌收縮性,即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用；又可擴張血管，使心臟后負(fù)荷降

4、低，從而明顯降低心肌作功的耗氧量。2、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用可明顯降低竇房結(jié)及房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相上升速率、動作電位振幅和4相緩慢除極，因而可降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期，從而消除折返激動，故用于治療陣發(fā)性室上性心動過速。但在整體動物中常被反射性交感神經(jīng)興奮的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。3.對缺血心肌的保護作用　　　心肌缺血時，其能量代謝發(fā)生障礙，使心肌細(xì)胞各項功能減退，又由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動轉(zhuǎn)運加強，而使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積形成鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡。①鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而避免細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護心肌作用。

5、②鈣拮抗藥有劑量依賴性地抗氧化作用。此作用與它們直接對脂質(zhì)雙層細(xì)胞膜的親和力及調(diào)節(jié)膜熱力學(xué)特性的能力有關(guān)。(二)對血管的作用血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣主要來自胞外鈣經(jīng)鈣通道的內(nèi)流，引起收縮。鈣拮抗藥通過阻鈣內(nèi)流而明顯舒張動脈，降低血壓。對冠狀動脈較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血流量增加。也能擴張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織的缺血缺氧現(xiàn)象。(三)對其它平滑肌的作用鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放和LTD4的合成，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。(四)改

6、善組織血流的作用1.抑制血小板聚集鈣拮抗藥可影響血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。2.增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度正常時紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多時，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細(xì)胞的鈣含量，改善血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應(yīng)，長期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。(五)其它作用1.抗動脈粥樣硬化作用長效的鈣拮抗藥有抗動脈粥樣硬化作用，其作用機制：①通過阻滯外鈣內(nèi)流減少內(nèi)鈣超負(fù)荷而發(fā)揮作用。②抑制血管平滑肌細(xì)胞

7、的原癌基因（c-fos）異常表達；還能抑制HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶基因的表達；增強生長因子依賴性低密度脂蛋白(LDL)受體基因的轉(zhuǎn)錄等；從而降低膽固醇。2.抑制多種內(nèi)分泌腺的作用較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能,如抑制催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素及胰島素、醛固酮的分泌。還能抑制去甲腎上腺素的釋放。下面是幾種典型藥物的作用特點