供者淋巴細(xì)胞輸注探究進(jìn)展

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1、供者淋巴細(xì)胞輸注探究進(jìn)展[摘要]供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)是治療異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后復(fù)發(fā)的惡性血液病患者的有效方法之一。DLI主要通過移植物抗腫瘤效應(yīng)(GVT)來誘導(dǎo)和維持緩解。在有些病例,DLI誘導(dǎo)的緩解非常持久,并能治愈一些其他治療方法無效的患者。作者綜述了DLI的細(xì)胞成分、劑量、療效、并發(fā)癥及應(yīng)用展望。［關(guān)鍵詞］供者淋巴細(xì)胞輸注；移植物抗腫瘤效應(yīng)；移植物抗宿主?。幻庖咧委?綜述［中圖分類號］R392.4［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A［文章編號］1671-7256(2011)02-0229-05doi:

2、10.3969/j.issn.1671-7256.2011．02.039供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)是指通過輸入異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)術(shù)后供者的淋巴細(xì)胞來治療惡性疾病的一種方法。其目標(biāo)是通過移植物抗腫瘤效應(yīng)(GVT)來誘導(dǎo)和維持緩解。DLI除用于治療移植后復(fù)發(fā)外,還可用于預(yù)防高危患者移植術(shù)后復(fù)發(fā)。作為T細(xì)胞去除移植術(shù)后的輔助治療,DLI可用于治療植入失敗、病毒感染及移植后淋巴組織增生紊亂性疾病,促進(jìn)移植后免疫功能重建［1-3］。1DLI的細(xì)胞成分19最近的證據(jù)表明,除T細(xì)胞(供者或受者源)外,其余細(xì)

3、胞成分對移植物抗白血?。℅VL）和移植物抗宿主?。℅VHD）亦有重要作用。因此,DLI的細(xì)胞組成影響著療效［4］。通常地,DLI細(xì)胞成分是通過采集未經(jīng)動員的外周血獲得,約含有2×108個單個核細(xì)胞,其中約50%為CD3+細(xì)胞,此外還含有B細(xì)胞、樹突細(xì)胞和其他細(xì)胞［5］。由于確切的GVL效應(yīng)機(jī)制未明,未純化的DLI能提供一系列異基因反應(yīng)細(xì)胞及其他免疫輔助細(xì)胞。這樣可能會增加DLI的療效,但也經(jīng)常與GVHD的發(fā)生相關(guān)。理想的細(xì)胞成分應(yīng)能最大限度地發(fā)揮GVL療效和盡量降低GVHD。CD4+細(xì)胞可能是誘導(dǎo)GVL效應(yīng)而無GVH

4、D的最關(guān)鍵的細(xì)胞。純化富集CD4+細(xì)胞的DLI已經(jīng)在治療復(fù)發(fā)的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）和骨髓瘤患者中顯示療效,而無明顯GVHD［6］。Soiffer等［7］進(jìn)行了一個預(yù)防性使用純化富集CD4+細(xì)胞與未經(jīng)純化富集的DLI治療T細(xì)胞去除移植術(shù)后的白血病/骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的對比研究,結(jié)果顯示純化富集CD4+細(xì)胞提高無病生存率,減少了GVHD的發(fā)生。19DLI細(xì)胞成分的另一爭議的方面是采集前是否采用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）動員。因為骨髓衰竭是DLI的并發(fā)癥之一,增加了DLI中的干細(xì)胞成分可以減少這種

5、風(fēng)險的假設(shè)似乎是合理的。G-CSF動員除了明顯增加CD34+干細(xì)胞的數(shù)量外,也使CD3+細(xì)胞數(shù)量增加近3倍,并對細(xì)胞因子的表達(dá)有著重要影響,包括增加IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β和IFN-α的水平［8］。這些細(xì)胞因子的改變促進(jìn)了輔助2型T細(xì)胞分化,增加了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,擴(kuò)展了不成熟的抗原提呈細(xì)胞(APC),所有這些均可能有利于降低急性GVHD的發(fā)生。然而,從西雅圖研究小組的比較研究中未能證明，采用G-CSF動員的DLI在防止骨髓衰竭的發(fā)生上的優(yōu)越性［9］。G-SCF動員的DLI是否會影響GVL的誘導(dǎo)仍有待進(jìn)一步研究。2D

6、LI的劑量關(guān)于DLI的細(xì)胞劑量,許多研究使用（1~3）×108個單個核細(xì)胞(MNC)•kg-1[范圍在(0.1~15)×108MNC•kg-1]。多數(shù)研究因為病例數(shù)太少而不能準(zhǔn)確地得出DLI的細(xì)胞劑量與急性白血病的療效關(guān)系。然而,DLI的細(xì)胞劑量和發(fā)生GVHD之間的關(guān)系在復(fù)發(fā)的CML患者中得到較好的研究。在Mackinnon等［10］對22例復(fù)發(fā)CML患者的研究中,DLI的初始劑量為(1~10)×106個T細(xì)胞•kg-1,然后視病情給予逐步遞增的劑量,約86%患者最終獲得完全緩解(

7、CR),只有1例患者發(fā)生急性GVHD。因此,劑量遞增的策略能明顯減少GVHD的發(fā)生。正如預(yù)計的一樣,分子學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)的CML患者更可能對較低T細(xì)胞劑量的DLI治療有反應(yīng),而血液學(xué)復(fù)發(fā)的病人需要較高的細(xì)胞劑量［10］。但是,應(yīng)該強調(diào),這種策略可能需要6?1912個月,因此只適用于惰性疾病患者。而對移植后的急性白血病患者,劑量遞增的DLI似乎只對疾病負(fù)荷較輕的患者有效(如移植治療緩解后的高?；颊?。從現(xiàn)有的資料看,除CML外,其他疾病無明顯的劑量及治療反應(yīng)的關(guān)系［11-13］。同樣,似乎DLI治療劑量和GVHD亦無

8、明顯相關(guān)［13］。多數(shù)的DLI研究中使用了足以誘發(fā)GVHD或GVT的相對高的細(xì)胞劑量。在一個日本的研究中,雖然沒有發(fā)現(xiàn)明確的DLI細(xì)胞劑量和GVT的關(guān)系,但GVHD更易于發(fā)生在T細(xì)胞>5×107kg-1的劑量(而在<7×107kg-1沒有發(fā)生致命的GVHD)［14］。研究者建議DLI起始劑量為1×107個T細(xì)胞•kg-1。盡管許多學(xué)