創(chuàng)新藥物研發(fā)cmc階段性研究的思考

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1、創(chuàng)新藥物研發(fā)CMC階段性研究的思考administrator隨著國(guó)家對(duì)創(chuàng)新的支持，我國(guó)具有一定實(shí)力的企業(yè)、研究單位紛紛開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，創(chuàng)新藥物的申報(bào)量日漸增多，但是由于國(guó)內(nèi)企業(yè)長(zhǎng)期以來(lái)是以仿制為主的研發(fā)模式，在進(jìn)行創(chuàng)新藥物的研發(fā)時(shí)其理念、思路和方法是以仿制藥進(jìn)行的，因此，藥物開(kāi)發(fā)的設(shè)計(jì)和研究工作有一定的欠缺。筆者根據(jù)審評(píng)工作的實(shí)踐對(duì)目前在創(chuàng)新藥物CMC申報(bào)中存在的問(wèn)題進(jìn)行分析，作為藥物研發(fā)的參考。一、仿制藥和創(chuàng)新藥物研發(fā)在CMC方面的區(qū)別1、仿制藥物的CMC研究相對(duì)比較明確???（1）結(jié)構(gòu)和性質(zhì)?仿制藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)也比較明確，不需重新對(duì)化合物的

2、結(jié)構(gòu)進(jìn)行篩選研究工作，結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究主要在于和已上市產(chǎn)品進(jìn)行比較研究和驗(yàn)證。???（2）劑型、規(guī)格和處方?由于所仿制的產(chǎn)品已經(jīng)上市，其劑型、所用劑量已經(jīng)明確，劑型和規(guī)格已經(jīng)確定，對(duì)于仿制廠家來(lái)說(shuō)需要證明自己的產(chǎn)品與上市產(chǎn)品的一致性，一般情況下不需要重新進(jìn)行劑型選擇方面的研究、劑量和規(guī)格的探索，但是需要進(jìn)行詳細(xì)的處方、工藝的研究工作，并且需要和上市產(chǎn)品進(jìn)行比較，特別對(duì)于特殊的劑型來(lái)說(shuō)，需要進(jìn)行全面、深入的處方工藝的篩選研究。???（3）質(zhì)量研究相對(duì)簡(jiǎn)單?對(duì)于仿制產(chǎn)品來(lái)說(shuō)由于主成分結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)已經(jīng)明確，其療效和毒副作用已知，其工作重點(diǎn)在于根據(jù)仿制產(chǎn)品的工藝或處

3、方進(jìn)行相關(guān)的質(zhì)量研究，選擇適宜的方法，并對(duì)新產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量的研究，制定合理的限度，確定標(biāo)準(zhǔn)中合理的考察項(xiàng)目。（4）穩(wěn)定性?由于所仿產(chǎn)品已上市，其說(shuō)明書(shū)中已明確了貯藏條件和有效期，仿制廠家只需根據(jù)自己產(chǎn)品的處方工藝情況，進(jìn)行相關(guān)的穩(wěn)定性研究，選擇合理的包裝材料，確定適宜的貯藏條件，制訂自己產(chǎn)品的有效期。2、創(chuàng)新藥物具有不確定性（1）化合物的性質(zhì)?需要進(jìn)行大量的探索和研究工作，才能得到化合物的溶解性、粒度、晶型的信息，以及對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性、吸收等方面的影響。（2）劑型和規(guī)格對(duì)于創(chuàng)新藥物來(lái)說(shuō)，選擇什么樣的劑型才能盡可能的降低化合物的毒性，提高療效，這在新藥研發(fā)

4、中是非常重要的方面，如果劑型選擇不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致藥物開(kāi)發(fā)的失敗，劑型選擇應(yīng)根據(jù)藥理毒理和臨床等方面的研究結(jié)果并且需要結(jié)合化合物的性質(zhì)綜合考慮確定，同時(shí)，選擇合理規(guī)格也必須根據(jù)相關(guān)的藥理毒理和臨床的研究結(jié)果。（3）質(zhì)量研究?由于所開(kāi)發(fā)化合物的性質(zhì)、劑型的不確定，在質(zhì)量研究時(shí)需要進(jìn)行深入的研究，對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定的方法進(jìn)行探索確定適宜的方法，相關(guān)的雜質(zhì)需要進(jìn)行定性和定量研究，雜質(zhì)的限度需要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝的研究結(jié)果綜合考慮才能確定。（4）穩(wěn)定性?面對(duì)一個(gè)全新的藥物其穩(wěn)定性如何，光、溫度和濕度對(duì)其的影響程度如何均未知，需要進(jìn)行不斷深入的研究，

5、逐漸認(rèn)識(shí)和了解，并根據(jù)藥物和劑型的特點(diǎn)選擇合適的包裝材料，確定藥品的包裝，制訂產(chǎn)品的有效期，同時(shí)考慮到不同的上市國(guó)家和地區(qū)的氣候，可能需要進(jìn)行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。???因此，創(chuàng)新藥物和仿制藥物CMC研究目的和側(cè)重點(diǎn)是不同的，主要原因在于創(chuàng)新藥物在其研發(fā)過(guò)程具有不確定性，藥物的劑型、規(guī)格和處方需要結(jié)合其毒性和有效性進(jìn)行相應(yīng)的變更以達(dá)到毒性最低、療效最佳的目的，因此創(chuàng)新藥物的研發(fā)是具有階段性，不同階段CMC的研究重點(diǎn)是不同的。二、創(chuàng)新藥物研發(fā)中CMC階段性要求的必要性CMC階段性研究符合藥物研發(fā)的規(guī)律?創(chuàng)新藥物的研發(fā)是一個(gè)長(zhǎng)期、復(fù)雜的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，隨著對(duì)化合

6、物的藥理毒理作用、藥效等方面研究的不斷深入，研發(fā)者會(huì)對(duì)目標(biāo)化合物的藥用前景不斷進(jìn)行評(píng)價(jià)和評(píng)估，即，是否值得繼續(xù)深入的開(kāi)發(fā)，因?yàn)檫M(jìn)行全面的開(kāi)發(fā)費(fèi)用要高的多，為了減少風(fēng)險(xiǎn)，在這個(gè)階段研究隨時(shí)會(huì)停止，目標(biāo)化合物隨時(shí)會(huì)被放棄。在進(jìn)行CMC的研究時(shí)，其主要目的是結(jié)合藥理毒理的研究結(jié)果保證目標(biāo)化合物的安全性，保證目標(biāo)化合物的質(zhì)量基本可控。在此期間，根據(jù)臨床研究的需要，藥物的劑型、處方工藝、規(guī)格等均會(huì)發(fā)生變更，在此階段進(jìn)行CMC研究時(shí)，一般采用“通用”的方法，質(zhì)量的控制項(xiàng)目采用常規(guī)的控制項(xiàng)目，目的是保證化合物質(zhì)量的基本可控和一致性。安全性的保障?在藥物研發(fā)的初期，藥物的安全和

7、有效性主要在于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，CMC不是決定性的因素，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，確定目標(biāo)化合物的安全和有效性。通常，在此階段藥物的毒性主要考慮來(lái)源于活性成份，雜質(zhì)不是主要的方面。在Ⅰ期或Ⅱa期臨床研究時(shí)，患者數(shù)目較少，持續(xù)時(shí)間通常較短，在臨床研究時(shí)需要對(duì)不良事件進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)測(cè),有序錯(cuò)開(kāi)受試者的納入期。在臨床研究的全過(guò)程，監(jiān)管部門需要進(jìn)行持續(xù)和嚴(yán)格的監(jiān)督管理。這一系列的措施，可以最大限度的降低患者的風(fēng)險(xiǎn)。藥物的有限批次也限制了深入的研究?在研究的初期階段由于生產(chǎn)的樣品批次較少，積累的數(shù)據(jù)較少，因此在一些指標(biāo)的限度不能確定，初步限度主要根據(jù)安全性的結(jié)果確定，隨著研發(fā)的不斷深

8、入會(huì)逐漸明確和確定。因此