心肌缺血-再灌注損傷及心肌細(xì)胞凋亡

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1、心肌缺血/再灌注損傷及心肌細(xì)胞凋亡【摘要】心肌缺血/再灌注損傷的機(jī)制十分復(fù)雜。觸發(fā)和效應(yīng)階段是多種成分參與的綜合作用結(jié)果,各條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并非孤立的,而是交叉聯(lián)系、立體的、錯(cuò)綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。多種不同的通路會(huì)聚于線粒體信號(hào)通路并被其整合。【關(guān)鍵詞】心肌缺血/再灌注損傷；心肌細(xì)胞凋亡冠脈供血不能滿足心肌對(duì)能量的需要時(shí)就會(huì)發(fā)生心肌缺血。一旦缺血存在，心肌組織不僅缺氧和代謝障礙，同時(shí)毒性代謝產(chǎn)物蓄積，引起缺血性損傷，如繼續(xù)發(fā)展，則導(dǎo)致心肌死亡。長(zhǎng)期來(lái)人們認(rèn)為細(xì)胞壞死是這種心肌死亡的唯一方式。近年來(lái)，隨著檢測(cè)方法的改進(jìn)，凋亡研究不斷向心血管領(lǐng)域的拓展，目前累積的資料充分表明，

2、心肌細(xì)胞同樣存在凋亡，細(xì)胞凋亡也是缺血性心肌細(xì)胞死亡的重要方式之一[1，2]。當(dāng)前，細(xì)胞凋亡是缺血性心臟病研究的嶄新的課題，具有重要的理論和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。1心肌缺血/再灌注損傷與心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制1．1氧自由基氧自由基(oxygenfreeradical,OFR12)，是氧在還原時(shí)接受電子不足所產(chǎn)生的一類具有高度化學(xué)反應(yīng)活性的含氧基團(tuán)，是機(jī)體內(nèi)氧分子的不完全代謝產(chǎn)物。心肌缺血/再灌注可產(chǎn)生大量的氧自由基。在生理狀態(tài)下，機(jī)體需要不斷地產(chǎn)生自由基參與正常代謝過(guò)程，多余的自由基可及時(shí)地被清除，其產(chǎn)生與清除處于動(dòng)態(tài)平衡；活性氧有很強(qiáng)的氧化活性，可破壞機(jī)體氧化/還原動(dòng)態(tài)平

3、衡，造成生物大分子(核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì))的氧化損傷；凋亡是機(jī)體氧化損傷的后果之一[3~5]。1．2線粒體損傷與能量代謝障礙目前研究表明，細(xì)胞凋亡的發(fā)生與線粒體有關(guān)。凋亡過(guò)程中線粒體的早期改變是膜通透性變化和轉(zhuǎn)膜電位降低。線粒體是細(xì)胞有氧呼吸的基地和供能場(chǎng)所，細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化、能量代謝和抗活性氧化，均有賴于線粒體的功能。細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，其線粒體的亞微結(jié)構(gòu)雖基本正常，但其功能已有顯著變化，從而造成ATP明顯下降。實(shí)驗(yàn)證明ATP明顯下降可進(jìn)一步引起一系列代謝異常和紊亂：①心肌缺血時(shí)，隨著ATP含量的下降，細(xì)胞膜、肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活力，以及肌漿網(wǎng)鈣攝取能力下降，并且不同階

4、段心臟依賴能量的Ca2+隔室化機(jī)制活性降低使Ca2+內(nèi)流增加，并激活膜磷酶，使膜磷脂降解為溶血瞵脂，導(dǎo)致缺血性肌攣縮，并在此過(guò)程中產(chǎn)生OFR，進(jìn)一步產(chǎn)生損害作用[6]；②依賴ATP的細(xì)胞膜泵活性降低，膜電位改變，以及心電圖ST段改變；③缺血涉及的心肌纖維收縮性降低，部分是由于酸中毒和肌鈣蛋白C親和力降低的緣故，此外，酸中毒又可直接損害細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)；④缺血區(qū)同非缺血區(qū)形成代謝梯度，成為引發(fā)惡性心律失常的主要因素之一。最近有觀點(diǎn)認(rèn)為[7]12,能量代謝障礙可造成心肌細(xì)胞基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)的異常，細(xì)胞內(nèi)的ATP水平是決定細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死的主要因素。1．3鈣超載近年關(guān)于Ca2+細(xì)

5、胞功能的研究報(bào)道很多，認(rèn)為細(xì)胞Ca2+超載是細(xì)胞死亡的最后共同通路。缺血期由于Na+-K+-ATP酶活性降低，造成細(xì)胞內(nèi)Na+超載，后者激活細(xì)胞質(zhì)膜上的Na+-Ca2+交換蛋白,因而在再灌時(shí)隨著Na+外移，大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載現(xiàn)象。缺血/再灌注期間，多種因素造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，Ca2+作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的第二信使，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起著重要的作用。缺血及再灌注時(shí)鈣超載的發(fā)生，主要是缺血/再灌注期，高濃度的細(xì)胞內(nèi)Ca2+很容易激活磷脂A2和鈣敏感性蛋白酶。磷脂酶A2和蛋白激酶C的活化可導(dǎo)致花生四烯酸形成，花生四烯酸不僅通過(guò)其清潔劑樣性能干擾細(xì)胞膜，

6、它還是環(huán)氧化酶的重要底物?；ㄉ南┧岬幕罨?，可導(dǎo)致前列腺素和血栓素A2的形成，前列腺素又是OFR產(chǎn)生的底物。磷脂酶C催化磷酸肌醇水解，能產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DG)，前者可動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)Ca2+，后者能激活蛋白激酶C，間接地通過(guò)Ca2+通道和Na+/H+交換加劇Ca2+超載[8]。1．4細(xì)胞因子12細(xì)胞因子在體內(nèi)主要由白細(xì)胞、以及其他不同的細(xì)胞所分泌的，一類小分子水溶性蛋白質(zhì)，具有多種細(xì)胞調(diào)節(jié)活性。在心肌缺血/再灌注損傷過(guò)程中，IL-1（白細(xì)胞介素-1)、IL-6（白細(xì)胞介素-6)、IL-8（白細(xì)胞介素-8）、以及TNF（腫瘤壞死因子)都參與了心肌缺血/再灌注

7、的損傷的過(guò)程。1．5中性粒細(xì)胞缺血、再灌注，引起中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附增加，中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮接觸時(shí)即被激活，激活的中性粒細(xì)胞是一個(gè)重要的自由基源，釋放OFR等毒性產(chǎn)物，以及破壞性蛋白酶，改變血管的通透性。同時(shí)活性氧產(chǎn)生的增加，損傷了內(nèi)皮細(xì)胞和其他細(xì)胞；其作用于內(nèi)皮細(xì)胞或粒細(xì)胞表面的粘附分子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，而缺氧本身也損傷內(nèi)皮功能，改變其粘附性，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞破損、水腫和功能障礙，毛細(xì)血管腔被阻塞，這就導(dǎo)致雖有大血管的再灌注，但局部缺血區(qū)仍無(wú)復(fù)流的現(xiàn)象。中性粒細(xì)胞還參與花生四烯酸的代謝。缺血/再灌注時(shí)，激活的中性