樹突狀細胞免疫反應(yīng)(北京腫瘤醫(yī)院guojun)

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1、[摘要]樹突狀細胞由于能夠刺激并致敏初始T細胞和啟動早期免疫反應(yīng)而被公認為是最具有潛能的抗原提呈細胞。樹突狀細胞疫苗的抗腫瘤免疫治療效果在動物模型中得到了驗證，同時人樹突狀細胞培養(yǎng)的方法也得到了進一步的改進和完善。因而，樹突狀細胞疫苗的抗腫瘤免疫治療得以進入I-II期臨床研究。本文就近年來應(yīng)用樹突狀細胞疫苗進行抗腫瘤免疫治療的臨床研究中，樹突狀細胞的獲取和培養(yǎng)、樹突狀細胞的注射途徑和劑量、目前臨床應(yīng)用治療的腫瘤類型和方法以及治療的療效及評價指標(biāo)進行了綜述。免疫治療目前在多數(shù)腫瘤治療中，只起輔助治療的作用，其原因是一方面真正實用的腫瘤抗原十分有限；另一方面是由于多種因素的影響，這些腫瘤相關(guān)

2、抗原免疫原性低，難以完成抗原的有效提呈。近年來隨著樹突狀細胞（dendriticcells,DC）的深入研究，為我們提供了產(chǎn)生更有效的抗腫瘤免疫的理論基礎(chǔ)。體內(nèi)DC數(shù)量很少，但卻是唯一有能力呈遞蛋白質(zhì)抗原并致敏初始T細胞的APC。研究證實，DC不僅能夠以抗原特異的形式啟動T細胞是被和殺傷腫瘤細胞（1），而且還可以激發(fā)免疫記憶保護，在宿主再次受到腫瘤細胞攻擊時發(fā)揮保護作用（2）。因此，通過應(yīng)用DC能夠使腫瘤細胞免疫治療更為有效。1.DC的生物學(xué)特性成熟DC形狀特殊，其細胞膜有較強的伸縮能力，甚至可擴展到數(shù)百微米，擴展的形式有：樹突、偽足、面紗等。DC另一特點就是其表面存在大量MHCII類抗

3、原，同時缺乏子系標(biāo)志（3），如DC14（單核細胞），CD3（T細胞），CD19，CD20，CD24(B細胞)，CD56（NK細胞），CD66b（中性粒細胞）。DC還表達多種黏附分子（4），如：CD11a（LFA21），CD11c，CD50(ICAM22)，CD54(ICAM21)，CD58(LFA23)和CD102（ICAM23），以及共刺激分子如CD80（B721）和CD86（B722）等。DC在成熟和激活的不同階段，其表型也發(fā)生著變化。人體血循環(huán)中DC的前體表達CD2，CD4，CD16，CD32和CD33，當(dāng)其成熟時，這些分子的表達就會逐漸降低。而另一方面，黏附分子、共刺激分子和MH

4、C抗原表達則明顯上調(diào)。DC的前體骨髓遷移至血液系統(tǒng)，并隨血液循環(huán)遷移至體內(nèi)特殊部位，在這些部位內(nèi)成熟并發(fā)揮免疫監(jiān)視功能。這種向組織內(nèi)的遷移依靠DC表達趨化因子受體CCR1，CCR5和CCR6等來完成。組織定居的DC，包括皮膚內(nèi)的郎罕氏細胞以及肝臟、粘膜以及肺中的DC，對抗原進行加工并將其與MHCI類和II類分子形成復(fù)合物共同呈遞。DC還需要抗原非依賴性信號激活并俘獲抗原。這些信號包括LPS，IFN2α，IFN2γ，IL21β和來自病毒及細菌的直接刺激。被激活后，DC下調(diào)抗原攝取和加工的能力，上調(diào)MHC、共同刺激分子、黏附分子表達和呈遞抗原能力。激活的DC將離開組織，通過輸入淋巴管遷移至T

5、細胞富集的引流淋巴結(jié)內(nèi)。這個過程主要由DC上調(diào)CCR7受體的表達、并受CCR7的配體MIP3β和SLC這2種趨化因子而實現(xiàn)。到達二級淋巴器官后激活的DC可分泌趨化因子和細胞因子從而發(fā)揮DC獨特的機能。另外，實驗發(fā)現(xiàn)DC還能向NK細胞呈遞抗原，為DC啟動有效的免疫反應(yīng)提供另一種方式（5）。2．DC的獲取及培養(yǎng)近年來，隨著對DC的起源、分類標(biāo)志、攝取及加工處理抗原的機制以及引起DC遷移和成熟的信號傳導(dǎo)等領(lǐng)域的認識進一步加深，體外培養(yǎng)獲取大量DC用于臨床的研究方法日趨成熟。首先，DC可以由CD34+細胞產(chǎn)生，存在于人骨髓、臍血、和成年人外周血中的CD34+細胞，體外在添加GM2CSF和TNF2

6、α的培養(yǎng)條件下可以發(fā)育成DC。另外，DC也可以由CD14+細胞產(chǎn)生。CD14+單核細胞在添加GM2CSF和IL24的條件下也可以分化為成熟的DC。研究證實了這些途徑來源的DC是生物學(xué)功能完好的DC，與純化的體內(nèi)成熟的DC比較具有同樣的APC功能（6），因而，可較好地應(yīng)用于臨床抗腫瘤免疫治療研究。臨床研究大多采用外周血CD14+單核細胞來源的DC，主要因為這種方法取材方便、培養(yǎng)容易。由于臨床實驗設(shè)計標(biāo)準不同，現(xiàn)在尚難比較上述2種來源DC的療效。實驗發(fā)現(xiàn)，在激活混合淋巴細胞反應(yīng)（MLR）和攝取抗原能力上，鼠骨髓來源的DC比脾臟來源的DC強、成年人外周血DC較臍血DC強（7）。目前臨床上應(yīng)用的

7、DC大都來源于患者外周血，DC經(jīng)體外培養(yǎng)致敏后，回輸患者體內(nèi)進行抗腫瘤免疫治療。Kugler_等（8）用正常的同種異體捐獻者外周血CD14+單核細胞來源的DC作為疫苗，將經(jīng)照射的自體腫瘤細胞和同種異體DC（1*108（1乘10的8次方）細胞/例，其中10%--15%為融合體）皮下注射治療原發(fā)性腎癌，獲得了較為理想的療效。這說明同種異體來源的DC在DC疫苗的抗腫瘤治療中也有著廣闊的發(fā)展前景。3．DC的輸注途徑和劑量3.1輸注途徑早期D